Evaluación de fluidos intestinales humanos como medio de solubilización de fármacos

Abstract

La solubilización de los fármacos en el tracto gastrointestinal es condición necesaria para que los medicamentos administrados por vía oral puedan absorberse y producir efectos terapéuticos. Por ello, la solubilización en el fluido intestinal es crítica y depende de un complejo entramado de factores dependientes del fármaco (pKa y lipofilia) y del fluido intestinal como pH, presencia de sales biliares, fosfolípidos, electrolitos, y la capacidad para humectar al fármaco, entre otros. La utilización de fluido intestinal humano (FIH) como medio para analizar la solubilidad de los fármacos es limitada por razones derivadas de su disponibilidad, coste, etc. Por ello sería de gran utilidad encontrar medios de solubilización alternativos que permitieran predecir la solubilidad de los fármacos en el fluido intestinal humano. En este trabajo se comparan las solubilidades de 27 fármacos modelo en soluciones acuosas tamponadas (a pH 2, 4, 6 y 8) y medios simulados (FaSSIF, FeSSIF y blanco de FaSSIF) respecto a la solubilidad en fluidos intestinales humanos obtenidos en condiciones de ayunas. Los fármacos modelo, pertenecientes a las cuatro clases de la Clasificación Biofarmacéutica de Amidon, se seleccionaron por sus características ácidas, básicas y anfolitas. Los resultados del estudio muestran que la variabilidad obtenida en la caracterización de los fluidos intestinales de los distintos voluntarios (sales biliares totales e individuales, etc.) así como su limitada capacidad tampón, condicionan la variabilidad de las solubilidades en el fluido intestinal humano. Los fármacos modelo ensayados presentaron una variabilidad entre la solubilidad máxima y mínima en FIH del duodeno y del yeyuno de los diferentes voluntarios que oscilaba entre 1,2 a 85 veces. Con los resultados de solubilidad obtenidos en los diferentes medios de solubilización se ha elaborado un árbol de decisión que permite minimizar el número de ensayos requeridos para aproximar la solubilidad de los fármacos en el lumen intestinal. Los compuestos neutros con baja lipofilia poseen una solubilidad constante y predecible en el FIH. En cambio, para los fármacos de naturaleza ácida o básica débil y lipofilia elevada, pequeñas modificaciones en la composición intestinal tienen un impacto muy elevado en la solubilidad dificultando la predicción de su solubilidad en el lumen. Los resultados obtenidos tienen una aplicación directa en la mejora de las predicciones de la solubilidad y de la absorción de los fármacos, aunque es necesario seguir investigando en la obtención de medios que reproduzcan fielmente las condiciones intestinales humanas.