New strategies in the treatment of radioresistant tumor cells by using synchrotron radiation and metallic compounds

Resumo

El glioblastoma (multiforme) segueix sent uns dels tumors més letals. Això és conseqüència de l’alta radiosensibilitat del teixit sà del voltant, el que impedeix la deposició de dosis curatives amb les tècniques de radioteràpia convencionals. El tractament actual d’aquests tumors es basa en l’administració de temozolomida seguida d’una irradiació completa del cervell. Tot i així, només s’obté un petit increment en la supervivència dels pacients. Amb la motivació de millorar el pronòstic dels gliomes, noves tècniques de radioteràpia basades en el fraccionament espacial de la dosi, com la Minibeam Radiation Therapy (MBRT), s’han anat desenvolupant en els sincrotrons. Degut a que variacions en les característiques dels feixos en MBRT, ponen donar lloc a efectes biològics completament diferents, experiments in vitro i in vivo són necessaris per ajudar a comprendre’ls. En aquesta tesi es recullen un dels primers resultats in vitro obtinguts amb MBRT a l’ESRF. Els diferents tipus de dany cel·lulars han estat detectats i quantificats després de les irradiacions amb MBRT, comparat-los amb els que s’originen amb un feix de sincrotró blanc i sense fraccionar (BB). Així, es van assignar els endpoints (o dosis màximes efectives) d’ambdues irradiacions, delimitant el rang de dosis on la finestra terapèutica o endpoint era esperable per aquests tractaments. L’endpoint referit tant al dany directe sobre el DNA, com a la supervivència cel·lular van ser establerts als 12 Gy de dosi (vall) per ambdues tècniques, i a 18 Gy segons la capacitat de recuperació de les cèl·lules. Tot i així, els MBRT van mostrar major efectivitat en termes de mort cel·lular, especialment per apoptosi. Es van investigar possibles maneres d’incrementar l’índex terapèutic dels tractments administrant concomitantment a la radiació compostos amb àtoms d’alt Z com el cisplatí (cisPt). Utilitzant unes vesícules biològiques, els liposomes, es va millorar l’administració del cisPt a les cèl·lules, al mateix temps que es disminuïa la toxicitat del cisPt en les cèl·lules sanes. La concentració i distribució de Pt dins de les cèl·lules vives i de les mortes es va analitzar després dels tractaments, observant-se que els liposomes permetien augmentar la concentració de Pt intracel·lular, incrementant també el Ca i el Zn. Aquest estudi ha estat un dels primers realitzats amb cèl·lules mortes. Una altra alternativa era disminuir la concentració de cisPt combinant-lo amb nanopartícules d’Au (AuNPs), obtenint un augment de l’efectivitat del tractament amb una posterior irradiació. Tanmateix, 150 Gy de dosi pic van ser estar dins els límits de tolerància en cervells sans de rates. Per tant, s’ha demostrat l’efectivitat dels MBRT en eliminar cèl·lules de glioma, així com en la capacitat d’aquesta tècnica de preservar els teixits sans després de les irradiacions. Aquests resultats converteixen a la MBRT en una tècnica molt prometedora en el tractament d’aquests tumors, amb l’avantatge afegida de que és factible la seva exportació fora dels sincrotrons.