Aspectos clínicos y moleculares de la reintervención en pacientes afectos de glioblastoma

Abstract

Introducción Los gliomas de alto grado siguen siendo una patología asociada a mal pronóstico vital de forma general, aunque con diferencias marcadas por sus atributos moleculares, como la mutación IDH y el grado de metilación del promotor del gen MGMT. A pesar del tratamiento estándar, consistente en cirugía seguida de regímenes de radioterapia y temozolamida, la recidiva o progresión es la norma en casi la totalidad de los pacientes. En este contexto, existen múltiples opciones terapéuticas entre las que se encuentran la reintervención, re-irradiación, quimioterapia adicional y nuevas estrategias de inmunoterapia o tratamientos dirigidos al genotipo. A día de hoy, ninguna alternativa ha demostrado una clara superioridad en términos de aportar mayor supervivencia tras la progresión. Además, el análisis de la reintervención ha demostrado resultados contradictorios en las publicaciones científicas, debido a sesgos de selección, y es probable que beneficie únicamente a un pequeño número de pacientes. Por otro lado, se han descrito variaciones en el perfil de metilación MGMT en reintervenciones, como respuesta a distintos factores, entre los que se incluye la exposición a temozolamida. Algunos autores han intentado cuantificar estas alteraciones con resultados inconsistentes. El presente trabajo intenta determinar la influencia pronóstica de la reintervención en una serie de pacientes afectos de gliomas de alto grado y posteriormente analizar los cambios del perfil de metilación del promotor de gen MGMT que se producen en los pacientes reintervenidos tras la exposición a radio y quimioterapia. Contenido de la investigación Métodos: Cuatrocientos veintisiete pacientes fueron diagnosticados de gliomas de alto grado entre 2005 y 2019 en nuestro centro. Con el fin de evitar sesgos inherentes de selección, los sujetos diagnosticados mediante biopsia, aquellos que no recibieron tratamiento complementario tras la primera cirugía o los que no fueron tratados activamente en la progresión fueron excluidos del estudio. Se aplicaron modelos de regresión uni y multivariantes de Cox modelando la supervivencia global y la supervivencia tras la progresión, considerando también la reintervención como una covariable tiempo-dependiente. En los pacientes reintervenidos de glioblastoma, se practicó un análisis retrospectivo del grado de metilación en las muestras de la primera y de la segunda intervención, utilizando la pirosecuenciación como método de diagnóstico molecular. Resultados: En la progresión, 33 pacientes con glioblastoma fueron reintervenidos mientras que 84 fueron tratados directamente con quimioterapias de segunda línea. La supervivencia global fue mayor en el grupo de reintervenidos, no así la supervivencia a partir de la progresión. La reintervención no mostró tener impacto pronóstico significativo en los modelos multivariantes de Cox. Con respecto a los gliomas grado III, un nuevo procedimiento podría brindar mayor supervivencia, aunque los resultados presentan una limitación por el escaso número muestral. En 25 pacientes reintervenidos por glioblastoma, se realizó un análisis de muestras pareadas del grado de metilación del promotor MGMT. Aunque todos habían recibido tratamiento con temozolamida, en un 40% de los casos se observó incremento o disminución del grado de metilación del promotor en las muestras procedentes de la segunda cirugía respecto de las de la primo intervención. Asimismo, considerando el grado de metilación como variable categórica o cuantitativa continua, se objetivó una correlación entre el grado de metilación del promotor en la primera intervención y la supervivencia global. Conclusiones A pesar de las indicaciones estrictas y los buenos resultados técnicos de las reintervenciones en nuestra serie, no observamos un claro beneficio pronóstico. La asociación de este procedimiento con una mayor supervivencia en algunas series de la literatura podría estar influida por sesgos de selección de los pacientes y por el hecho de no haber considerado la reintervención como covariable dependiente del tiempo. Las variaciones en el patrón de metilación del promotor de MGMT se produjeron en algunos pacientes y en ambas direcciones, a pesar de la homogeneidad en términos de tratamiento quimioterápico.