Papel biológico y relevancia clínica de Musashi-I en regeneración ósea

Zusammenfassung

Los procedimientos de regeneración ósea que actualmente se llevan a cabo en los maxilares han sido descritos hace décadas. A lo largo de este tiempo se han ido perfeccionando las técnicas e incorporando diferentes tipos de biomateriales, siendo necesario un conocimiento más profundo de los acontecimientos biológicos que intervienen en el proceso de cicatrización, para dar un salto cualitativo de cara a perfeccionar dicha regeneración en el futuro y ofrecer terapias personalizadas. Durante ese proceso de cicatrización ósea hay un momento clave, que supone la proliferación de células madre que den lugar a células osteoprogenitoras para que estas se puedan diferenciar hacia células productoras de hueso. Debido a que un mayor número de esas células madre, se traduce en un mejor resultado cuando se lleva a cabo un procedimiento de regeneración ósea, parece obvio pensar que es necesario comprender cuales son las piezas clave en ese proceso de proliferación/diferenciación celular en el hueso. Existe una proteína de unión a RNA (Musashi1) que juega un papel clave en dicho proceso cuando ha sido estudiada en otros tejidos, fundamentalmente en el tejido nervioso. Esa proteína se une a una secuencia de RNA mensajero, que lleva la información para que se traduzcan otras proteínas que inhiben la autorrenovación de las células madre mediante la inhibición de rutas de señalización que promueven esa autorrenovación (como Notch). Al unirse Musashi1 (Msi1) a sus secuencias de RNA mensajero diana, no se llega a producir la proteína que codificaba dicho RNA, por lo que no ejercen su acción, permitiendo que continúe la proliferación de las células progenitoras. Es muy poco el conocimiento que se tiene sobre cuál es la relevancia de Msi1 en el tejido óseo. Debido a que su papel en la ruta de señalización Notch es muy importante en otros tejidos, y que Notch es fundamental en la fisiología ósea, Msi1 podría ser una de esas piezas clave, necesarias en la cicatrización del hueso, cuyo control podría permitirnos un gran avance en la regeneración de ese tejido. En este sentido, nuestra línea de investigación se centra en conocer cuál es el comportamiento de Msi1 durante el proceso de regeneración ósea, estudiándolo a diferentes niveles. A nivel preclínico, para tratar de averiguar los niveles de expresión de Msi1 a lo largo de todo el proceso de diferenciación osteogénica, se llevaron a cabo cultivos celulares de células estromales con diferentes orígenes de la cavidad oral. A estos cultivos se los indujo a que se diferenciasen hacia células productoras de tejido óseo, evaluando la expresión de Msi1 durante todo el proceso y comparándola con la de marcadores de diferenciación osteogénica. A nivel clínico, para estudiar el comportamiento de Msi1 en regeneración ósea, se ha utilizado un modelo de seno maxilar donde se ha comparado con los niveles normales en hueso no regenerado, y también se han observado las posibles diferencias al utilizar diferentes materiales de injerto. Por un lado, se observó una muestra de pacientes en la que se utilizó una mezcla de xenoinjerto de origen bovino con hueso cortical del paciente, comparándolos con muestras de hueso pristino de los pacientes, obtenidas de la misma localización anatómica en la que no había sido necesario realizar regeneración de hueso. Por otro lado, para saber si esta respuesta es dependiente del biomaterial usado, decidimos comparar 2 compuestos diferentes de injerto. En un grupo se utilizó xenoinjerto de origen bovino y hueso cortical del paciente, mientras que en el otro grupo se mezcló el hueso cortical del paciente con aloinjerto. En ambos estudios se hizo un análisis histológico tras 6 meses de cicatrización y se midió la expresión de Msi1 en los diferentes tipos de células que había en el tejido. Al analizar los resultados de la parte clínica se halló una mayor cantidad de Msi1 en los tejidos regenerados en comparación con el hueso pristino de los pacientes. Dicha expresión era significativamente mayor en las células progenitoras de las zonas donde se había utilizado el xenoinjerto, coincidiendo con una mayor celularidad, vascularización y líneas osteoides. Interesantemente, la expresión de Msi1 en las mismas células del hueso nativo era más débil en el núcleo, en contraste con la expresión alta en el núcleo de las células de las áreas injertadas. Los resultados obtenidos en los estudios clínicos realizados en un entorno biológico óseo van en la misma sintonía que lo que ha sido estudiado en otros tejidos, donde una mayor expresión de Msi1 se corresponde con una mayor proliferación celular y va disminuyendo dicha expresión cuando el tejido está en un estado de mayor diferenciación celular. Sin embargo, a nivel preclínico se observaron niveles similares de Msi1 y los marcadores de diferenciación, a lo largo de todo el proceso de diferenciación osteogénica. Dichos resultados amplifican aún más la necesidad de obtener un conocimiento más profundo del papel de Msi1 en la cicatrización ósea, para poder implementarlo en la mejora de las terapias regenerativas, ya que en este tejido parece ser un regulador clave de los procesos de proliferación y de diferenciación.