Estudio de la proliferación celular inducida por la oncoproteina bcr/abl mediante el control de la expresión de p27kip1

Zusammenfassung

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad hematológica que resulta de la proliferación desregulada de una célula troncal hematopoyética pluripotencial. A nivel molecular, la LMC se caracteriza por la expresión de una proteína quimérica, BCR-ABL, que presenta una actividad tirosina kinasa aumentada y desregulada. La expresión de esta oncoproteína resulta en una elevada proliferación celular y en una inhibición de la muerte celular por apoptosis. La forma BCR-ABLp210 es suficiente y necesaria para transformar células hematopoyéticas y juega un papel muy importante en la inducción de la LMC. Para la realización de este trabajo hemos empleado líneas celulares que expresan BCR-ABLp210, tanto de origen murino (BaF/3-p210) como humano (Mo7e-p210). El estudio de la actividad de BCR-ABL, y su efecto sobre la proliferación celular, lo hemos llevado a cabo mediante la inhibición específica de la actividad tirosina kinasa de esta oncoproteína con el fármaco STI571. El tratamiento de las células BCR-ABL positivas con este inhibidor resulta en una parada del ciclo celular, mientras que en ausencia de éste las células proliferan de una manera normal y su crecimiento es independiente del aporte de factores externos, como la Interleukina-3. El tratamiento de estas células con distintos inhibidores de las principales rutas de transducción de señales activadas por BCR-ABL, indica que su efecto sobre la proliferación celular está mediado principalmente por la vía de PI3K/Akt. La inhibición de BCR-ABL también está asociada a una acumulación de la proteína inhibidora del ciclo celular p27Kip1, así como a una disminución en la actividad kinasa de los complejos Ciclina E/Cdk2. Todas estas proteínas juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular en la transición G1/S, y a través de ellas BCR-ABL controla la progresión del ciclo celular en este punto. Nuestro estudio se ha centrado en la r