Evolució molecular i estudi funcional de gens localitzats a les duplicacions segmentàries de la regió 7q11.23

Zusammenfassung

En este trabajo se presenta la evolución molecular y estudio funcional de genes localizados en las duplicaciones segmentarias de la región 7q11.23, implicada en el Síndrome de Williams-Beuren (SWB). Cada una de estas duplicaciones está formada por tres bloques llamados A, B y C. Se ha datado la aparición de estas duplicaciones en los últimos 25 millones de años de evolución y caracterizado en detalle la región 7q11.23 humanas y las ortólogas en otros primates (chimpanzé, gorila, orangután y macaco). Cada bloque ha evolucionado de manera independiente, siendo el bloque B exclusivamente duplicado en humanos. Además se ha propuesto un modelo evolutivo con reordenamientos específicos (mayoritariamente inversiones) y mecanismos de generación. Se han detectado secuencias Alu en todos los extremos de los bloques de duplicaciones segmentarias, lo que sugiere que fenómenos de recombinación homóloga no alélica entre estos han mediado la generación y expansión local de las duplicaciones. La extraordinaria tasa de cambio evolutivo de esta región, extrapolable a otras regiones del genoma ricas en duplicaciones segmentarias, hace que exista una variación genómica importante entre especies de primates hominidos, la cual podría se relevante funcionalmente y predisponer a enfermedad. Correlaciones clínico-moleculares en los pacientes con el SWB han permitido determinar que la haploinsuficiencia por NCF1, un gen localizado en las duplicaciones y variablemente delecionado en los pacientes, es un factor protector por hipertensión. Se ha propuesto un modelo patogénico para explicar esta asociación, implicando la oxidasa NAD(P)H y estrés oxidativo. La haploinsuficiencia para el gen de la elastina presente en todos los pacientes con SWB se sabe que conduce a estenosis vascular i predispone a hipertensión arterial, y junto con la no deleción del gen NCF1 y por tanto una capacidad normal de generar estrés oxidativo, hace que los pacientes desarrollen hipe