Stress kinases in the regulation of inter-organ communication in obesity comorbidities

Zusammenfassung

La obesidad se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa cuando la ingesta calórica es mayor que el gasto energético. Los cambios en el estilo de vida han provocado un aumento en la prevalencia de la obesidad, que se ha convertido en un problema de salud prioritario. De hecho, la obesidad es un factor de riesgo para algunas enfermedades crónicas, como la diabetes de tipo 2 y el cáncer de hígado más común, el carcinoma hepatocelular (HCC). Por ello, es preciso comprender los mecanismos que conducen al desarrollo de las enfermedades asociadas a la obesidad, para así disminuir su incidencia y mortalidad. Entre las vías de señalización que desempeñan un papel en la obesidad y sus efectos adversos destaca la vía de las proteínas quinasas activadas por estrés (SAPKs). Estas proteínas incluyen a las quinasas c-Jun NH2-terminal (JNKs) y a las p38s. Aunque se ha estudiado el papel de algunas SAPKs en obesidad y sus patologías, se desconocen muchas de las implicaciones sistémicas que conlleva su activación en determinados tejidos. Nuestro principal objetivo en esta tesis es comprender mejor el papel de las SAPKs en la comunicación entre órganos en el contexto de la obesidad y sus enfermedades asociadas. Hemos observado que la deficiencia de p38α en el músculo estriado en ratones protege frente a la obesidad inducida por dieta rica en grasa (HFD) al aumentar su gasto energético. La ausencia de p38α incrementa el metabolismo oxidativo mitocondrial en el musculo esquelético a través de la activación del coactivador PGC1α. Asimismo, estos músculos presentan una hiperactivación de p38γ, que ocasiona un aumento de la interleuquina-15 (IL-15) y de la actividad locomotora, mejorando así la homeostasis energética y de la glucosa, y disminuyendo el riesgo de padecer diabetes y esteatosis hepática. Tanto los varones como las personas con obesidad presentan menores niveles plasmáticos de la adipoquina adiponectina y una mayor incidencia de HCC. Hemos comprobado que los menores niveles de adiponectina en machos son responsables de la mayor incidencia de HCC debido a que la testosterona activa a JNK en adipocitos que, a su vez, inhibe la secreción de adiponectina. Puesto que la adiponectina protege frente al HCC por la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y p38α en el hígado, la inhibición de su secreción por JNK aumenta la proliferación de las células cancerígenas hepáticas. Los resultados de esta tesis muestran la relevancia de la señalización del estrés en músculo esquelético y tejido adiposo blanco en el desarrollo de la obesidad y sus comorbilidades, modulando la comunicación entre órganos. Estos resultados indican que estas quinasas podrían ser potenciales dianas terapéuticas para la prevención y el tratamiento de las enfermedades asociadas a la obesidad.