Papel de las hdacs de la clase iia en la biología de las células de schwann

Resumen

RESUMEN El incremento del cAMP en las células de Schwann, provocado por la activación del Gpr126, produce el bloqueo de la expresión de c-Jun, e induce la expresión de Krox-20, lo que acaba desencadenando la mielinización del Sistema Nervioso Periférico. Como resultado de mi trabajo de doctorado, hemos descubierto que el aumento del cAMP en las células de Schwann provoca la translocación nuclear de la HDAC4 (una histona deacetilasa perteneciente a la clase IIa) mediada por la fosforilación de las serinas S265/S266 por la PKA. Una vez dentro del núcleo la HDAC4 se une al promotor de c-Jun donde, formando un complejo con NCoR1, recluta a la HDAC3, una histona deacetilasa perteneciente a la clase I. Esta desacetila la lisina 9 de la histona 3 e impide que las células de Schwann expresen c-Jun. El bloqueo de la expresión de c-Jun fuerza a las células de Schwann a salir del ciclo celular y activar el programa genético de la mielinización, dirigido por Krox-20. Usando modelos de ratones KOs condicionales para las HDACs de la clase IIa he demostrado que la eliminación de estas proteínas en las células de Schwann provoca un retraso en la transición de célula inmadura a diferenciada, produciendo un retraso en la mielinización del Sistema Nervioso Periférico durante el desarrollo postembrionario. Este retraso es probablemente consecuencia de la deficiencia en el adecuado silenciamiento de la expresión de c-Jun. Además, he mostrado que la eliminación de las HDACs de la clase IIa en las células de Schwann provoca un retraso en la remielinización que se produce habitualmente durante la regeneración de los nervios periféricos después de una lesión. La ausencia de estas proteínas dificulta el silenciamiento de c-Jun, retrasando la transición de célula de Schwann de reparación a mielinizante. Además, debido a la ausencia de este sistema de represión, hay un adelanto en la expresión de c-Jun después de producirse el daño, lo que acelera la degeneración Walleriana. Este trabajo de doctorado demuestra la existencia de un mecanismo epigenético, sensible al cAMP y mediado por las HDAC de clase IIa, que regula la diferenciación de la célula de Schwann mielinizante.