Síntesis de glicomiméticos potenciales inhibidores de glicosidasas y transglicosidasas

Zusammenfassung

Los glicomiméticos se han establecido como una potente herramienta en el diseño de nuevos fármacos y en el estudio de las interacciones de tipo carbohidrato-proteína. El trabajo descrito en la memoria de tesis doctoral se centra en la preparación de dos importantes tipos de estos sustratos, glicomiméticos nitrogenados o iminoazúcares, orientados a la inhibición de glicosidasas (potencial aplicación farmacológica frente a infecciones víricas, diabetes mellitus o enfermedad de Gaucher), y de beta-1,3 glicomiméticos, orientados a la inhibición de glucanasas y transglicosidasas (potencial aplicación farmacológica frente a infecciones fúngicas, como las causantes de Aspergillosis y Candidiasis). En primer lugar se ha llevado a cabo la preparación de glicomiméticos nitrogenados, con estructura de imino-C-disacáridos, utilizando como producto intermedio en la síntesis una N-alquenil nitrona enantioméricamente pura derivada de un azúcar natural. A partir de dichos sustratos, se evaluó la aproximación a los iminoazúcares objetivo en base a dos rutas sintéticas, una basada en una reacción de metátesis de cierre de anillo, y otra basada en una cicloadición 1,3-dipolar intramolecular. La ruta fundamentada en la cicloadición fue la seleccionada finalmente por los mejores resultados obtenidos. De esta manera se obtuvieron como productos finales varios imino-C-disacáridos derivados de D-galactosa con excelentes rendimientos. En segundo lugar se llevó a cabo la preparación de varios beta-1,3 glicomiméticos, en base a una estructura obtenida mediante diseño racional a partir de un estudio computacional de la interacción de una transglicosidasa utilizada como modelo, ScGas2 (Saccharomyces cerevisae), frente a uno de sus sustratos naturales, la laminaripentaosa. De esta manera se llevó la cabo la funcionalización anomérica de varios derivados de mono-, di-, y trisacárido en base a la estructura propuesta, obteniendo los productos con buenos rendimientos tras purificación. Una vez finalizado el bloque sintético, se llevó a cabo la evaluación de la actividad biológica de los productos finales. El análisis mediante varias técnicas (resonancia magnética nuclear, calorimetría, fluorescencia, absorbancia) reveló que no se producía interacción entre los imino-C-disacáridos sintetizados y varias glicosidasas comunes evaluadas. Se encontró sin embargo una débil interacción de algunos de estos iminoazúcares frente a ScGas2 y de mayor intensidad para varios de los beta-1,3 derivados frente a la misma enzima, que ha permitido definir varias conclusiones interesantes desde el punto de vista de diseño de inhibidores más potentes.