Reactivity of propargylic systems upon activation with coinage metals

Resumo

El objetivo general de esta tesis es el estudio de algunos ejemplos representativos de la química de derivados propargílicos activados por metales acuñables (cobre, plata y oro) mediante el uso de herramientas computacionales. Nuestro propósito es tener una visión más profunda de la química de estos sistemas metal-propargilo estableciendo un mecanismo razonable para cada una de las distintas reacciones. El mecanismo propuesto debe explicar la reactividad y selectividad observada experimentalmente en estos sistemas. Además, también pretendemos demostrar el gran poder que supone la combinación de los cálculos teóricos con el trabajo experimental a través del diseño de nuevas reacciones. Los diferentes aspectos que cubre esta tesis se pueden dividir en tres secciones: La primera trata de la homologación de Crabbé, e incluye tres capítulos; en la segunda se estudia la reorganización estructural de derivados de O-propargil oximas catalizadas por Cu (I); y la tercera y última sección se dedica al estudio de la transferencia de nitreno intermolecular a alquinos activados por Au (I). Sección I La reacción de homologación de Crabbé consiste en la síntesis de alenos monosustituídos a partir del acoplamiento de formaldehido, diisopropilamina y un alquino catalizado por bromuro cobre (I). Aunque esta reacción ha recibido mucha atención en el campo experimental, sirviendo como modelo para el desarrollo de nuevas metodologías, su mecanismo de reacción aún no había sido elucidado. Por ello en el primer capítulo de esta tesis se decidió estudiar cuales son las características mecanísticas de esta reacción. Comenzamos la exploración del mecanismo desde la base de Mannich 1 (Figura 1) ya que experimentalmente se comprobó que su formación no es un paso limitante del proceso. Para reconocer cual es el rol del catalizador de cobre en esta reacción se estudiaron tanto el mecanismo catalizado como el no catalizado. El mecanismo propuesto puede contemplarse globalmente como una reorganización retro-imino-ene por pasos, donde primero uno de los átomos de hidrógeno del grupo amino (en verde en la Figura 1) migra al átomo de carbono del triple enlace C---C más distante dando lugar al intermedio zwiteriónico 3; y segundo, el enlace C—N se rompe proporcionando el aleno final junto con la imina 6 como subproducto de la reacción. Comparando los perfiles de las reacciones catalizada y no catalizada, se observa como al incluir el Cu(I) en el sistema todas las estructuras (tanto los intermedios como estados de transición) se estabilizan, disminuyendo la energía de activación de la reacción a la mitad en comparación con la versión no catalizada. La mayor limitación sintética de esta reacción es que sólo funciona con formaldehido como electrófilo, dando exclusivamente como resultado alenos monosustituídos. Para encontrar una explicación a esta limitación decidimos llevar a cabo un estudio mecanístico comparativo entre la homologación de formaldehído y acetaldehído, que proporciona alenos disustituidos. Además quisimos dar un paso más allá explorando el uso de otros metales más suaves y alquinofílicos (Ag y Au) como candidatos para remplazar el cobre como catalizador para así superar su deficiencia en reacciones con aldehídos sustituidos. De acuerdo con lo mencionado anteriormente, testamos el poder catalítico de diferentes metales en la reacción de homologación con formaldehido usando la base de Mannich anterior como punto de partida (1 en Figura 1). Usando AgBr se mejoraron ligeramente los resultados en comparación con los obtenidos con cobre, mostrando un perfil energético similar. Sin embargo el uso de haluros de oro (AuCl, AuBr) produjo la disminución de todas las barreras mejorando significativamente los resultados del sistema original. Debido al gran potencial que presentan los catalizadores catiónicos de Au (I) decidimos estudiar también su efecto en esta reacción reemplazando los haluros por una fosfina (PMe3). En este caso, mientras que la barrera de activación disminuye unas 7 kcal/mol, la correspondiente a la formación del aleno incrementa debido a que el intermedio zwiteriónico obtiene una estabilización extra producida por un proceso de retrodonación del metal a la fosfina. Este efecto hace que el segundo paso del mecanismo sea la etapa limitante de la velocidad de la reacción, en contraposición con los otros catalizadores estudiados, donde el paso limitante es el ataque inicial del hidruro. En el caso de la homologación de acetaldehído, al igual que en el anterior análisis, empezamos el estudio del mecanismo desde la base de Mannich correspondiente. Sorprendentemente todos los catalizadores testados, generaron perfiles de reacción similares a los obtenidos con formaldehído. Estos resultados sugieren que no hay ninguna razón energética por la que no se puedan obtener alenos 1,3-disustituídos a partir de la homologación de acetaldehído catalizada por cobre, y que debe ser la formación de la base de Mannich la etapa limitante del proceso. Además, al igual que en el caso del formaldehido las sales de oro (I) catalizan mejor la reacción de homologación que las de cobre, por lo que este metal resulta ser un buen candidato para catalizar la síntesis de alenos disustituidos. Por otro lado, debido a la creación de un centro quiral en la posición propargílica, existen dos migraciones de hidruro posibles, la del hidrógeno que está del mismo lado que el metilo, y la del hidrógeno de la cara opuesta. En todos los perfiles hay una diferencia de unas 8 kcal/mol entre las dos migraciones, que se propaga a lo largo de todo el proceso, donde la más favorable es aquella que involucra el protón del mismo lado que el metilo. Esta diferencia de energía entre las dos migraciones también nos sugiere que en un proceso enantioselectivo a partir de una base de Mannich quiral puede obtenerse una mezcla escalémica de alenos 1,3-disustituidos. Con el fin de comprobar todas las conclusiones anteriores, decidimos llevar a cabo un estudio experimental, usando la propargilamina formada a partir del acoplamiento de fenilacetileno, morfolina y benzaldehído, como modelo para las pruebas. A partir de su reacción con CuBr en condiciones térmicas moderadas (80 ºC), sólo se obtuvieron trazas del correspondiente aleno después de 6 días de reacción. Además también se observaron en el espectro de 1H-RMN del crudo de la reacción pequeñas cantidades del aldehído de partida, indicando que la reacción inversa a la formación de la propargilamina (retro-Mannich) es competitiva y reversible bajo estas condiciones. Estos resultados confirman que la reacción tiene lugar, tal y como preveían nuestros cálculos, aunque de forma muy lenta. Basándonos en nuestros resultados teóricos, decidimos testar la capacidad catalítica de las sales de oro (I) en la síntesis de alenos 1,3-disustituidos. Por lo tanto comprobamos la efectividad del AuCl en la misma reacción en la que empleamos el catalizador de cobre. En este caso se obtuvo el aleno deseado aunque en un bajo rendimiento (15%) debido a la rápida descomposición del catalizador de oro a especies de Au (0), las cuáles presentan una menor o ninguna actividad catalítica. Basándonos en el trabajo de Kumar, decidimos minimizar este proceso de degradación cambiando el AuCl por una sal de oro catiónico con un contraión estabilizante como el PO2F2- y el disolvente por acetonitrilo. Con estas modificaciones el rendimiento de la reacción se incrementó llegando a alcanzar el 53% con la conversión total de la base de Mannich en 6 días y a temperatura ambiente (t.a.). Una vez encontradas unas condiciones de reacción con las que obtener el producto deseado también quisimos comprobar si la quiralidad central de la base de Mannich enantiopura podría transferirse a la quiralidad axial del aleno. Para ello sintetizamos la propargilamina quiral análoga a la utilizada anteriormente usando R-(+)-QUINAP como inductor quiral, obteniendo una mezcla de los isómeros (-)/(+) en una proporción de 79/21. Ambos enantiómeros fueron sometidos a las condiciones de reacción anteriores dando como resultado el difenilaleno deseado en un rendimiento del 43% con un bajo exceso enantiomérico (e.e.). Después de diversos estudios en busca de una explicación a este bajo ee, se observó que en el espectro de RMN del crudo de la reacción había trazas de benzaldehído. Este indicio apoya la acción de una reacción de retro-Mannich la cuál compite con la formación del aleno. La reversibilidad de la formación de la propargilamina inicial puede ser la causa de su racemización parcial, y por tanto afectar al e.e. de la reacción. Estos resultados sugieren que bajo las condiciones experimentales usadas incluir un sustituyente en la posición propargílica de la amina de Mannich hace que esta resulte menos estable con respecto a los reactivos de partida (fenilacetileno, morfolina y benzaldehído). La ΔG teórica para la reacción con benzaldehído resultó ser de 5.9 kcal/mol, mientras que con formaldehido fue de 17.5 kcal/mol. Esta diferencia de estabilidad entre reactivos y productos explica porque la reacción con formaldehído lleva a la formación del aleno, mientras que con benzaldehído existe un equilibrio entre la retro-Mannich y la migración del hidrógeno. Por tanto la fuerza conductora de la reacción es la inherente inestabilidad del formaldehído, y cualquier otro aldehído puede sufrir la reversión hacia los reactivos iniciales de tal forma que la reacción no sea plausible dentro de unos límites de tiempo definidos. Siguiendo esta idea, decidimos testar varios aldehídos que tuvieran una ΔG mayor que la de benzaldehído para comprobar si se podría evitar la reversibilidad hacia los reactivos de partida. Afortunadamente después de varias pruebas con diferentes aldehídos, la base de Mannich formada a partir de p-nitrobenzaldehído, morfolina y fenilacetileno, dio lugar al aleno correspondiente en un rendimiento del 43%. En este caso no se observaron trazas del aldehído de partida, sugiriendo que con el p-nitrobenzaldehído la formación de la base de Mannich no es reversible, siendo un buen candidato para la síntesis enantioselectiva de alenos 1,3-disustituídos. Sección II Como se mencionó anteriormente, se ha estudiado la reorganización estructural de derivados de O-propargiloximas mediados por cobre (I). En este tipo de reacciones se obtienen diferentes productos dependiendo de cuál sea el sustituyente de la oxima. Por lo tanto con grupos electrodonates (EDG) se obtienen 1-amidodienos (12 en Figura 3), mientras que con grupos atractores de electrones (EWG) el producto resultante son nitronas cíclicas de 4-miembros (4 en Figura 2), también conocidos como óxidos de azeto. Además si se sustituye el grupo arilo por una olefina la reactividad cambia drásticamente, dando lugar a la formación de (N)-óxidos de piridina 2, 3, (4), (5)- sustituidas (19 en Figura 4). El mecanismo propuesto se puede dividir en dos partes, la primera es común a todos los caminos de reacción, mientras que el segundo es específico para obtener cada uno de los productos. Hemos tenido en cuenta para cada paso de este mecanismo tanto el mecanismo catalizado (con CuBr), como el no catalizado para tener una mejor visualización del rol que ejerce el cobre. En la siguiente discusión de resultados sólo se tendrá en cuenta las estructuras más estabilizadas por el catalizador. El sustrato inicial (R-1), el cual posee un p-(dimetilamin)fenilo, fue usado como modelo para explorar el mecanismo de reacción de la reorganización de O-propargilarilaldoximas a óxidos de azeto y amidodienos. El mecanismo comienza con la coordinación del Cu(I) al alquino, seguido de el ataque nucleófilo intramolecular del nitrógeno al carbono más distante del alquino, dando lugar a un intermedio zwiteriónico cíclico de 5 miembros. La posterior rotura del enlace C---O lleva a la formación de la N-alenilnitrona (R,E)-3, que es el intermedio clave desde el cuál surgen los caminos específicos para cada producto. En el caso de la formación de los óxidos de azeto, de acuerdo con los resultados experimentales (R,E)-3 isomeriza primero a (R,Z)-3, y a continuación experimenta un cierre de anillo de 4-π electrones dando lugar a (R,Z)-4 y (S,E)-4, siendo este último ligeramente más favorable tanto cinética- como termodinámicamente. Estos resultados concuerdan perfectamente con las observaciones experimentales, donde a temperaturas moderadas la reacción está bajo control cinético (dando lugar a una mezcla 70/30 de los isómeros E/Z del óxido de azeto), y a temperaturas elevadas sólo se obtiene la nitrona más estable ((S,E)-4), a causa del control termodinámico bajo el que está la reacción en estas condiciones. Usando el “Energetic Span Model” desarrollado por Kozuch y Shaik, se caracterizó la isomerización del doble enlace C---N de (R,E)-3 a (R,Z)-3’ como la etapa limitante de la velocidad de la reacción. Sin embargo, en la versión no catalizada, es el ataque nucleófilo inicial el identificado como tal. Es curioso, por otro lado, que el cobre sólo ejerce su papel como catalizador en la primera parte del mecanismo (reorganización 2,3) donde reduce la energía de los estados de transición y del intermedio. Una vez que (R,E)-3 se forma, sin embargo, la coordinación del metal al sustrato ya no tiene un efecto estabilizante, sugiriendo que el mecanismo más favorecido implica la pérdida del centro metálico. En cuanto a la formación de los amidodienos, partiendo del intermedio clave 3, el ataque nucleófilo del oxígeno al átomo de carbono electrofílico de la nitrona da lugar a una oxaziridina (9 en Figura 3). La alenilamida 10 se forma a través de una reacción diotrópica de tipo I, que involucra la migración simultánea de los enlaces sigma C—H y O---N de la oxaziridina 9. Después de la exploración de diferentes caminos de reacción para la formación del amidodieno 12, el más plausible resultó ser aquel que implica la tautomerización de 10 a 10tau seguido de una migración 1,5 de hidrógeno para dar el intermedio Z-11. Este puede obtenerse directamente a través del TS 10tau-Z, o mediante una isomerización E/Z de E-11 (superando el TS 10tau-E), presentando ambos caminos barreras similares. Si hay disponibles átomos de hidrógeno en la posición homopropargílica (en amarillo en la Figura 3), la acilquetimida Z-11, a través de su isómero s-cis 13 puede evolucionar para dar el amidodieno 14 a través de otra migración 1,5 de hidrógeno. Finalmente este producto isomeriza a su confórmero s-trans termodinámicamente más estable (1Z,3E)-12. Experimentalmente se observó la formación de distintos productos dependiendo de la presencia o ausencia de átomos de hidrógeno en las posiciones homopropargílica y propargílica. El mecanismo propuesto puede usarse para explicar esta variabilidad de productos: Cuando no existen protones que puedan migrar en ninguna de las dos posiciones, la reacción finaliza en los dos isómeros geométricos del compuesto 11 dando lugar a acilquetinimidas. Sin embargo, si hay átomos de hidrógeno disponibles en la posición propargílica (en azul en la Figura 3) se obtienen 2-amidodienos mediante la tautomerización de los isómeros E/Z de 11. Por último si ambas posiciones pueden migrar átomos de hidrógeno, el resultado es una mezcla de 1- y 2-amidodienos. Usando nuevamente el “Energetic Span Model” se identificó ts9 como el TS limitante de la reacción, con una barrera de 44.8 kcal/mol. Este barrera tan elevada puede ser la causa de que sean necesarias condiciones de reacción tan severas (temperaturas elevadas y tiempos de reacción muy largos) para obtener el amidodieno deseado. A diferencia de en la formación de los óxidos de azeto, el cobre además de activar el alquino inicial, reduce ligeramente la energía de los pasos en los que el oxirano 9 está implicado. Como se mencionó al inicio de ésta sección, la selectividad de la reacción depende de la naturaleza electrónica de los sustituyentes de la oxima, obteniendo sólo óxidos de azeto con EWG y 1-amidodienos con EDG. Teniendo en cuenta las severas condiciones experimentales (acetonitrilo a 100ºC), la reacción con EDG está bajo control termodinámico, donde la formación de las nitronas se vuelve reversible, volviendo a la alenilnitrona intermedia 3 que evoluciona hacia la formación de 1-amidodienos que son los productos más estables. Para tener en cuenta el diferente comportamiento observado experimentalmente con sustratos que contiene EWG, las estructuras más relevantes tanto termódinamica- como cinéticamente del mecanismo, fueron calculadas nuevamente con p-nitrofenilo como sustituyente. Este grupo penaliza fuertemente la etapa limitante hacia la formación de amidodienos (aumento de energía de la barrera de ts9 en 10 kcal/mol en comparación con EDG), mientras que el que conduce a la formación de las nitronas ciclícas no se ve apenas afectado. Bajo estas condiciones por lo tanto sólo se obtendrán óxidos de azeto como producto. Para finalizar con esta sección, hemos estudiado el tercer mecanismo en el cuál se obtienen N-óxidos de piridina multisustituidos simplemente sustituyendo el grupo arilo de la oxima por un grupo vinilo en el sustrato de partida. La alenilnitrona 17, análoga al intermedio 3 del mecanismo anterior, a través de una electrociclación 6-π disrotatoria da lugar al intermedio 18 (Figura 4). Este isomeriza para dar lugar al óxido de piridina final 19, el cual es mucho más estable debido a la recuperación de la aromaticidad del compuesto. Bajo condiciones de reacción severas se detectaron trazas de óxidos de azeto (21), cuya formación se puede explicar mediante el mecanismo descrito anteriormente (Figura 2). Sección III Para finalizar se ha estudiado el primer ejemplo de un proceso de transferencia intermolecular de nitreno sobre alquinos activados por Au (I). El mecanismo propuesto para la conversión del alquino 1 en una amidina α,β-insaturada está descrito en la Figura 5. Como en las reacciones descritas en las secciones I y II, el primer paso de la reacción es la coordinación del catalizador de oro al alquino. A continuación el ataque nucleófilo del átomo de nitrógeno exocíclico del iluro de iminopiridinio 3 al carbono α del alquino da lugar al complejo alquenilo de oro 5. Este intermedio a su vez puede evolucionar a través de la eliminación de dicloropiridina para generar dos isómeros del α-imino carbeno de oro 6, siendo el isómero E el termodinámicamente más estable de los dos. Sin embargo el hecho de que el proceso de eliminación desde el intermedio 5 a 6 sea más favorable cinéticamente para el isómero Z (ver TSB en Figura 5), sugiere que el enlace C-N que se forma en este paso tiene esta configuración. El intermedio 7 puede formarse a través de una migración 1,2 del α-hidrógeno (en rojo en Figura 5) al carbeno de oro con una barrera energética de tan sólo 9.1 kcal/mol, indicando que este es un paso cinéticamente rápido. Finalmente la imidian 8-Z se obtiene por regeneración del catalizador inicial 2 mediante un cambio de ligando. El “Energetic Span Model” identificó la formación del complejo 5 (TSA) con una barrera de 14.6 kcal/mol como estado de transición determinante de la reacción. Una vez identificado el mecanismo con sus respectivas etapa limitante comprobamos que existía una contradicción entre la configuración del doble enlace C---N propuesta, y la experimentalmente observada, donde los autores reportaron la formación exclusiva de la configuración E. Para resolver esta discrepancia entre ambos resultados decidimos explorar la posibilidad de una isomerización ZE en la imidina 7, ya que existe una diferencia de 10 kcal/mol entre los isómeros Z y E, siendo este último el más favorable. Afortunadamente pudimos localizar el TS que interconvierte ambas estructuras, resultando la isomerización desde la imidina Z a la E un proceso sin barrera, mientras que el proceso inverso supone una barrera de 10 kcal/mol, lo cual justifica la formación exclusiva de 8-E. Para explicar la falta de estereoselectividad observada experimentalmente en el doble enlace C---C formado, decidimos extender el estudio a alquiniloxazidinonas ya que llevan a la formación de amidinas con un doble enlace C---C isomérico . Centrándonos en el paso en el que se forma este doble enlace (de 6 a 7) calculamos los TS correspondientes para ambos isómeros (TSCMe-ZZ y TSCMe-ZE). Ambos TS resultaron casi isoenergéticos, con una diferencia de solamente 0.2 kcal/mol, sugieriendo que este proceso tiene una cinética altamente competitiva, y justificando la baja estereoselectividad en la olefina final.