Disseny, síntesi i caracterització estructural de moduladors de processos de reconeixement molecular

Abstract

Els mecanismes de reconeixement molecular que governen el plegament de proteïnes i la formació dels complexos macromoleculars són imprescindibles. En ocasions la no formació o malformació d'aquests complexos és l'origen de diverses patologies. Les malalties originades per la formació d'amiloides són un exemple de mal plegament de proteïnes. El càncer, en ocasions causat per mutacions en proteïnes, mutacions que condueixen al incorrecte plegament d'aquestes o bé impedeixen la interacció d'aquestes amb altres proteïnes o amb el DNA. La septicèmia, malaltia que s'origina quan un lípid interacciona amb proteïnes plasmàtiques donant lloc a una sobre estimulació del sistema immunitari que provoca danys en l'organisme. Davant la importància de tots aquests mecanismes de reconeixement molecular els objectius d'aquest treball s'han centrat en l'estudi del plegament de proteïnes, la formació dels complexos proteïna-lípid i proteïna-DNA. L'estudi de les interaccions proteïna-lípid s'ha centrat en la recerca de moduladors de processos de reconeixement molecular amb interès biomèdic, com és el cas del lipopolisacàrid (LPS). LPS és una endotoxina bacteriana amb caràcter lipídic, responsable de la septicèmia i totes les variants d'aquesta patologia. Davant la necessitat de trobar moduladors de la seua acció tòxica s'han adoptat dues estratègies diferents per dur a terme la recerca de moduladors, basant-se en l'optimització peptídica i en l'utilització de la química combinatòria com a font de diversitat. En l'estratègia peptídica s'han dut a terme modificacions de la mínima seqüència peptídica, LALF14c, que s'uneix a l'LPS amb gran afinitat, amb els que s'ha estudiat la relació estructura-activitat i el paper dels diferents residus de la seqüència peptídica en la interacció proteïna-lípid. Dintre de l'estratègia combinatòria s'ha realitzat la desconvolució funcional de quimioteques de naturalesa