Semisíntesis de estiril-lactonas citotóxicas. Acetogeninas y derivados pirrólicos, nuevos inhibidores de la cadena respiratoria mitocondrial

Abstract

Las acetogeninas (ACG) y las estiril-lactonas destacan por su actividad citotóxica, actuando principalmente como inhibidoreas de la respiración celular. Es por ello, que hemos elegido el estudio de estos inhibidores para profundizar en el conocimiento del enzima NADH: ubiquinona oxidorreductasa, también denominado complejo I mitocondrial. En el Capítulo I de la presente tesis doctoral describimos el aislamiento y semisíntesis de una serie de análogos estructurales de altholactona, así como la REA para estas moléculas como inhibidoras del complejo 1 mitocondrial. Las reacciones y correlaciones químicas efectuadas mediante metoximetilación y 7-hidroxilación de altholactona, así como el análisis espectroscópico de los derivados obtenidos, nos ha permitido rectificar las estructuras de las estiril-lactonas con esqueleto heptólido, estableciendo para ellas un esqueleto THF-alquil-éster. Todos los derivados ensayados inhibieron selectivamente el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial con valores de CI50 del orden nM lo que puede justificar, al menos en parte, la actividad citotóxica de todos estos compuestos. En el Capítulo II se aborda el estudio de diversos derivados semisintéticos de ACG mono- THF (annonacin y annonacinone) y de ACG bis-THF (squamocin), estableciendo los factores estructurales responsables de la potencia inhibitoria, y profundizando en el conocimiento del complejo 1 mitocondrial. Todas las ACG ensayadas inhibieron el complejo 1 en el orden nM. También estudiamos diversos derivados naturales y semisintéticos de la especie de hongo Penicillium brevicompactum, poseedores de actividades insecticidas y pesticidas, estableciendo que algunos de los derivados pirrólicos pueden justificar su mecanismo de acción a través de la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial, ya que existe mucha similitud entre el complejo 1 de mamíferos y el de hongos.