Analogos naftalenicos de combretastatina a-4. Síntesis y estudios de bioactividad

Abstract

Las combretastatinas son una familia de agentes antimitóticos que inhiben la polimerización de tubulina por unión al sitio de la colchicina. La CA-4 es el compuesto más potente de la familia, por lo que se ha tomado como modelo para el desarrollo de análogos que contribuyan a ampliar el conocimiento sobre la relación estructura actividad (REA) para este tipo de derivados. Está establecido que la presencia del anillo 3,4,5-trimetoxifenilo (A), y el anillo 4-metoxi-3-hidroxi(o amino)fenilo (B), unidos por un puente etilénico en disposición cis, confiere a estos compuestos una elevada potencia citotóxica. En este trabajo se ha llevado a cabo la síntesis de análogos en los que se ha sustituido uno de los dos anillos, A o B, por un resto 2-naftilo, obteniendo compuestos cuya potencia citotóxica es del mismo orden de magnitud que el compuesto modelo. Con el fin de mantener la disposición cis de los anillos, se han preparado además nuevos análogos que presentan un anillo heterocíclico en el puente etilénico, siendo los más potentes los que contienen anillos pentagonales, mientras que los hexagonales y los sistemas policíclicos son mucho menos potentes. Debido a la naturaleza hidrofóbica de estos compuestos, se decidió preparar otras familias que contuvieran sistemas aromáticos bicíclicos nitrogenados, que pueden favorecer la solubilidad en medio acuoso a pH fisiológico. Así, se han sintetizado análogos con quinolina y quinoxalina, obteniéndose en el caso de las quinolinas compuestos citotóxicos más solubles en dicho medio. Los compuestos preparados en este trabajo han sido evaluados in vitro frente a varias líneas celulares neoplásicas y se ha estudiado su actividad inhibitoria de polimerización de tubulina, obteniendo en algunos casos resultados comparables a los de CA-4.