El impacto del polimorfismo en el Codón 72 del GEN TP53 en el pronóstico del ictusparticipación de los mecanismos de muerte celular programada

Zusammenfassung

[ES]El significado de la apoptosis en el pronóstico de los pacientes con ictus no es bien conocido. La proteína supresora tumoral p53 participa en la regulación de la apoptosis. El polimorfismo del codón 72 del gen Tp53(Arg72Pro) determina la sustitución de arginina por prolina en la proteína. p53-Arg condiciona una mayor susceptibilidad a la apoptosis. Objetivo clínico: evaluar Arg72Pro como marcador pronóstico en pacientes con infarto cerebral y en pacientes con hemorragia intracerebral (HIC). Objetivo experimental: investigar los mecanismos moleculares que median la diferente actividad apoptótica de las variantes polimórficas. Se estudiaron dos cohortes hospitalarias de pacientes recogiendo variables clínicas y genotipando el codón 72. Análisis multivariante de regresión logística para evaluar predictores independientes de mal pronóstico. Los mecanismos moleculares se investigaron en cultivos de neuronas corticales. Se expresaron (lipofección) las variantes humanas: p53-Arg o p53-Pro, y se analizó: apoptosis, actividad de caspasa-3, efecto de inhibidores de caspasas, potencial de membrana mitocondrial y respuesta a estimulación con glutamato y a isquemia experimental. Resultados: 408 pacientes con infarto cerebral: 57,6% Arg/Arg, 36% Arg/Pro y 6,4% Pro/Pro. 55,7% de los pacientes Arg/Arg tuvieron mal pronóstico, frente a 17,3% de los portadores del alelo Pro (Pro+) (p<0.0001). Tras ajuste multivariante, Arg/Arg era marcador de mal pronóstico (OR: 3,4; IC 95% 1,54 - 7,61). 128 pacientes con HIC: 52,3% Arg/Arg, 42,2% Arg/Proy 5,5% Pro/Pro. Mal pronóstico en un 92% de Arg/Arg frente a 7,9% de los Pro+. Arg/Arg también era predictor independiente de mal pronóstico (OR: 320; IC 95% 36 - 2786).En cultivos neuronales p53-Arg indujo mayor apoptosis neuronal, por activación de la vía intrínseca e interacción con la mitocondria y aumentó la susceptibilidad a excitotoxicidad y a isquemia. Conclusión: El genotipo Arg/Arg de Tp53 confiere un mayor riesgo de mal pronóstico tras un ictus y mayor susceptibilidad a la apoptosis neuronal mediada por la mitocondria.