Identificación de moléculas reguladoras del envejecimiento articular para el tratamiento de la artrosis

Resumen

Los fallos en los mecanismos de homeostasis relacionados con la edad, como el defecto de autofagia y la acumulación de células senescentes, contribuyen a la degeneración del cartílago y a la artrosis (OA), para la cuál no existen fármacos modificadores de la enfermedad. Nuestro objetivo es esta Tesis Doctoral fue identificar compuestos reguladores de ambos procesos para el tratamiento de la OA. Para ello, los condrocitos humanos fueron tratados con IL-6, una citoquina proinflamatoria presente en el secretoma de las células en estado de senescencia, para inducir senescencia e inhibir el flujo de autofagia. Para la realización de un cribado de alto rendimiento con compuestos de la quimioteca de reposicionamiento Prestwick de medicamentos aprobados, la actividad asociada a senescencia β-Galactosisada (SA- β-Gal) y el marcador LC3 fueron empleados como marcadores de senescencia y de flujo de autofagia, respectivamente. Como resultado se identificaron 14 compuestos con actividad senoterapéutica y pro-autofágica, de los cuales se escogió el Fenofibrato (FN), un fibrato y agonista PPARα empleado en el tratamiento de las dislipemias en humanos, para su confirmación dada la relavancia de su mecanismo de acción metabólico. Modelos preclínicos celulares, tisulares y de sangre de pacientes artrósicos y envejecidos fueron empleados para testar la eficacia y la relevancia de activar PPARα para el tratamiento de la OA. Los resultados mostraron que el FN eliminó selectivamente las células senescentes a través de la vía de apoptosis, incrementó el flujo de autofagia y protegió frente a la degradación del cartílago. Además, la expresión de PPARα se redujo en ratones envejecidos y artrósicos y en sangre y en cartílago procedente de pacientes con OA de rodilla. Es importante destacar que en un estudio retrospectivo en pacientes con OA de rodilla procedentes de la cohorte americana Osteoarthritis Initiative (OAI), el tratamiento con fibratos mejoró significativamente las condiciones clínicas. Estos resultados demuestran que los fibratos, fármacos aprobados para el tratamiento de alteraciones en el metabolismo lipídico, podrían tener una inmediata utilidad clínica para el tratamiento del envejecimiento articular y la OA.