Neuroprotección con hipotermia y alopurinol en el daño hipóxico-isquémico. Papel del efecto antioxidante

Abstract

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) en el recién nacido a término o casi a término constituye una importante causa de morbimortalidad neonatal y discapacidad permanente. El tratamiento con hipotermia moderada todavía no ofrece unos resultados plenamente satisfactorios por lo que se hace necesario la búsqueda de nuevas terapias coadyuvantes. Uno de los mecanismos principales causantes del daño cerebral hipóxico-isquémico es el estrés oxidativo. El alopurinol, inhibidor de la xantina oxidasa, parece que disminuye la formación de los radicales libres. El objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar si la administración postnatal del alopurinol, en combinación con la hipotermia, reduce el daño oxidativo en un modelo animal de EHI. Para ello se utilizaron crías de rata del día postnatal 10, equivalentes a la edad de a término, que fueron sometidas a un evento hipóxico-isquémico (modelo de Rice- Vanucci) y aleatorizadas en 5 grupos: control “sham-operated” (C), hipóxico- isquémico (HI), hipóxico-isquémico hipotermia (HIH), hipóxico-isquémico alopurinol (HIA), hipóxico-isquémico hipotermia y alopurinol (HIHA). Los animales fueron sacrificados a las 72 horas del evento hipóxico-isquémico y se estudiaron los siguientes marcadores de estrés oxidativo: sistemas antioxidantes en sangre (FRAP, ABTS, GSH y GSH/GSSG), capacidad antioxidante total en el líquido cefalorraquídeo (FRAP), oxidación proteica (grupos carbonilo) en sangre y peroxidación lipídica (F2- isoprostanos) en tejido cerebral. El grupo hipóxico-isquémico (HI) presentó una afectación significativa de los sistemas antioxidantes en sangre y líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, se objetivó una normalización de los sistemas antioxidantes en sangre (p<0.05) en los grupos que recibieron tratamiento neuroprotector (HIA, HIH, HIHA), especialmente en el grupo combinado (HIHA). Con respecto al líquido cefalorraquídeo, el grupo alopurinol (HIA) fue el único en el que se normalizó la capacidad antioxidante total medida por FRAP. La determinación de los grupos carbonilo y de los isoprostanos fue más elevada en el grupo HI, decreciendo la oxidación proteica en todos los grupos que recibieron tratamiento (HIA, HIH, HIHA) y la peroxidación lipídica en los grupos hipotermia y tratamiento combinado (HIH, HIHA) (p<0.05). Nuestro trabajo refuerza la idea de que el cerebro neonatal es muy vulnerable al estrés oxidativo tras un evento HI. El tratamiento con hipotermia y alopurinol ofrece protección frente al daño oxidativo traduciéndose en un mejor mantenimiento de los niveles de antioxidantes así como en una menor oxidación proteica y lipídica. A raíz de los resultados obtenidos y en concordancia con otras publicaciones, creemos que la hipotermia ofrece un papel estabilizador de la barrera hematoencefálica y por tanto la administración del alopurinol debe efectuarse de forma muy precoz para optimizar su papel como antioxidante en el líquido cefalorraquídeo cuando se administra de forma conjunta con la hipotermia (HIHA).