Genómica de los trastornos psiquiátricosanálisis de la arquitectura genética compartida mediante modelos de riesgo poligénico

Abstract

Los trastornos psiquiátricos son heredables, están influidos por el ambiente y constituyen uno de los conjuntos de enfermedades comunes con mayor desconocimiento de su biología. La aproximación diagnóstica se asienta en un sistema que delimita las fronteras entre trastornos y con la variación normal. El sistema, útil y fiable, muestra flaquezas. Estas están representadas por las altas tasas de comorbilidad, la inestabilidad diagnóstica, la ausencia de una nosología dimensional o espectral y la falta de validez biológica. El desentrañamiento de la arquitectura genética de los trastornos mentales, basado en el estudio de la variación genética común mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS), señala hacia una arquitectura poligénica compuesta por un gran número de variantes de pequeño efecto. Los modelos de riesgo poligénico aprovechan el peso de la variación genética común y emplean los resultados de GWAS con el fin de generar puntuaciones de riesgo individuales en un conjunto muestral independiente. Estos han permitido observar el extenso solapamiento genético entre trastornos y la relevancia del efecto aditivo de las variantes comunes involucradas en masa, mayor que el basado en variación rara o las variantes comunes significativas a nivel genómico. El presente proyecto de tesis analizó, mediante cuatro estudios, las relaciones poligénicas entre trastornos psiquiátricos: el solapamiento de las arquitecturas, su potencial uso clínico y mecanismos biológicos subyacentes. Con ese fin, un total de 2563 individuos (1245 casos y 1318 controles) fueron genotipados en tres muestras independientes. Estas conformaron las muestras diana en las que se estimaron puntuaciones de riesgo poligénico individuales, empleando los modelos generados con datos de distintos trastornos (principalmente derivados de megaanálisis caso – control del Psychiatric Genomics Consortium [PGC], con tamaños muestrales variables, con Nmin. – máx.=11411 – 173005). El primer estudio exploró el riesgo poligénico compartido entre el trastorno obsesivo-compulsivo y la esquizofrenia. El análisis principal incluyó, como muestra genotipada diana, 917 individuos (433 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo y 484 controles) y datos del mayor GWAS de esquizofrenia realizado por el PGC como muestra descubrimiento, base para la generación de modelos. El secundario, empleó los datos de trastorno obsesivo-compulsivo para la generación de un modelo poligénico aplicado en una muestra independiente de esquizofrenia. Ambos análisis confirmaron el solapamiento parcial de la genética de predisposición de los dos trastornos, llegando a explicar un 3,7% de la varianza en la escala fenotípica. Estos resultados representan la primera evidencia descrita de una arquitectura genética solapante entre ambos trastornos, que podría ser parcialmente responsable de su frecuente comorbilidad. Además, los resultados se incorporan al debate nosológico sobre la validez de un subtipo de pacientes esquizo-obsesivos. El segundo estudio buscó analizar la arquitectura poligénica compartida entre el trastorno por abuso o dependencia de sustancias y los principales trastornos psiquiátricos con datos disponibles (esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno del espectro autista, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada). Los distintos análisis realizados incluyeron, como muestra genotipada diana, 1176 individuos (572 pacientes con criterios de dependencia de una sustancia y abuso/dependencia de otra/s y 604 controles). Las muestras descubrimiento para la generación de modelos de riesgo fueron ocho y de acceso abierto (en su mayoría aportadas por el PGC): una por cada uno de los seis trastornos psiquiátricos comparados (aproximadamente del mismo tamaño), una conformada por el sumatorio de cinco trastornos analizados (Cross-Disorder-PGC) y otra del mayor GWAS realizado en esquizofrenia. Los resultados indicaron una susceptibilidad compartida en mayor grado con esquizofrenia respecto al resto de trastornos, siendo la única relación significativa. El porcentaje de varianza explicada en la escala fenotípica alcanzó el 3,92%. Este riesgo compartido es independiente de la comorbilidad psiquiátrica de la muestra diana. Los resultados obtenidos con la muestra Cross-Disorder-PGC señalan el menor solapamiento del resto de trastornos mentales. En el conjunto de pacientes con trastornos por abuso o dependencia de alcohol, las mujeres mostraron una mayor carga poligénica de predisposición respecto a los hombres, probablemente debido a la mayor presión social contra el uso excesivo de sustancias en mujeres. El tercer estudio examinó la capacidad predictiva de la modelización combinada de factores predictivos de riesgo conocidos junto a puntuaciones de riesgo poligénico. Con este fin, la muestra genotipada diana de 470 individuos (240 pacientes con trastorno por dependencia de alcohol y 230 controles), incluyó información clínica (comorbilidad psiquiátrica/adictiva, historia clínica familiar, etc.), psicológica (factores de la personalidad), patrón de consumo, experiencias vitales actuales estresantes y traumáticas de la infancia. El modelo poligénico predictivo se basó en la modelización combinada, mediante una suma ponderada, de las puntuaciones de riesgo generadas a partir del mayor GWAS de esquizofrenia realizado por el PGC y a partir de la muestra de controles y casos con trastorno por abuso o dependencia de sustancias empleada en el segundo estudio. La evaluación de la capacidad predictiva conjunta (genética y predictores de riesgo conocidos) señaló el incremento predictivo, no redundante, aportado por las puntuaciones de riesgo poligénico. Este, aunque limitado por el conocimiento parcial de la genética de los trastornos psiquiátricos, evidencia el potencial de la predicción de riesgo y el valor del uso conjunto de fenotipos psiquiátricos relacionados genéticamente. Además, los análisis de este estudio indicaron la relación existente entre la carga poligénica y algunas variables de riesgo conocido, interpretada como una mediación pasiva en el caso de la negligencia emocional traumática sufrida en la infancia y activa en dos factores de la personalidad, neuroticismo y responsabilidad. Por último, el cuarto estudio buscó explorar la capacidad predictiva de un modelo poligénico asentado en la selección de variantes en base a criterios biológicos. Con este fin, los modelos de riesgo generados se fundamentaron en el conjunto de variantes asociadas a la cascada transcripcional inmediata de respuesta a estrés agudo. Los modelos, generados a partir de datos del mayor GWAS de trastorno depresivo mayor realizado por el PGC, permitieron la generación de puntuaciones de riesgo poligénico en la muestra diana, conformada por el conjunto de los individuos con trastorno por abuso/dependencia de alcohol del segundo y tercer estudio de la presente tesis (1524 individuos, 721 casos y 803 controles). Los resultados exploratorios señalan la posible, pero débil, relación entre el riesgo a desarrollar alcoholismo y las diferencias individuales en la respuesta transcripcional a estrés. La pequeña capacidad predictiva indica la dificultad de aclarar los mecanismos biológicos en el marco de la poligenicidad extendida. Los resultados expuestos en los distintos estudios presentados en este proyecto de tesis señalan la alta poligenicidad de los trastornos psiquiátricos, la arquitectura genética compartida más allá de las fronteras nosológicas de los trastornos, el potencial uso clínico de las puntuaciones de riesgo poligénico y su posible función en el esclarecimiento de sus mecanismos biológicos subyacentes.