Regulación neuroendocrina de ghrelin por el sna, incretinas, endocannabinoides y eje corticoadrenal. Repercusión en el control de la ingesta de alimentos en la rata

Resumen

Ghrelin (Ghr) es un péptido de origen gástrico que incrementa la ingesta de alimentos y reduce el gasto calórico provocando acúmulo de grasa y adiposidad. Los niveles de Ghr circulantes en sangre, se elevan durante el ayuno y antes de cada comida y descienden tras la ingesta de alimentos en humanos. Ghr es considerado la principal señal de apetito (orexigénica) por lo que el estudio de su regulación es un tema clave para entender la regulación ingesta de alimentos y la patología asociada como la obesidad o la anorexia nerviosa. Sin embargo, los mecanismos fisilógicos subyacentes a las variaciones de Ghrelin aún no han sido esclarecidos. El objetivo de este trabajo fue estudiar si la modulación farmacológica del sistema nervioso autónomo (SNA), la administración de incretinas (GLP-1 y su análogo Exendina-4, Ex4), de moduladores del sistema endocannabinoide o la manipulación del eje corticoadrenal, interviene en el control de la secreción de Ghr, y por ende analizar su repercusión sobre la ingestade alimentos en la rata. Se demuestra que la rama simpática del SNA, a través de receptores Beta1 adrenérgicos, es responsable de la elevación de los niveles de Ghr independientemente de ayuno o libre acceso al alimento. Además, demostramos por primera vez la existencia de un ritmo circadiano en los niveles Ghrelin en la rata, que se invierte tras la administración exógena de glucocorticoides, pero no de ACTH. Las variaciones de Ghrelin son independientes de la glucemia, contrariamente a lo postulado con anterioridad. Ex4 inhibe la elevación de los niveles de Ghr durante el ayuno, lo que correlaciona con su efecto anorexigénico, mucha más potente y prolongado que el producido por GLP-1 (exógeno ó endógeno). El efecto de Ex4 sobre Ghr es independientemente de las variaciones de glucemia, o de glucocorticoides, ya que persiste tras adrenalectomía. Sin embargo, la activación Beta-adrenérgica supera la inhibición por Ex4, sustentando su relevancia como mecanismo fisiológico de control de Ghr. Por último, la administración combinada de Ex4 con agonistas o antagonistas del receptor CB1 para endocannabinoides, constituye el estímulo anorexigénico más potente descrito hasta la fecha, por lo que podría resultar una alternativa terapéutica eficaz en la obesidad.