Patología endometrial en el cáncer de mama

Resumo

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuente (30%) entre las mujeres en nuestro medio, y constituye la principal causa de muerte femenina por cáncer entre los 35 y 54 años, siendo uno de los problemas sanitarios más importantes de la población femenina gallega. Por otra parte, la mama y el endometrio son tejidos que poseen receptores de estrógeno y de progesterona. Ambos tejidos responden a la influencia de estas hormonas y gran parte de su patología benigna y maligna se ve condicionada por esta hormonodependencia. Además, la mayoría de las enfermas de CM reciben como parte de su tratamiento una terapia hormonal (Tamoxifeno y derivados, inhibidores de la aromatasa), sustancias que son capaces de inducir alteraciones histológicas en el endometrio. Al revisar la literatura médica, nos hemos dado cuenta de que existen importantes interrogantes todavía no dilucidados: ¿cuál es la frecuencia real ,en nuestro medio ,de la patología endometrial en las enfermas que han padecido cáncer de mama, centrándonos en los tres procesos patológicos proliferativos uterinos primordiales como son el pólipo, la hiperplasia y el cáncer?. Aunque el uso del estrógeno Tamoxifeno se asocia al cáncer endometrial: ¿cuál es su riesgo relativo exacto?. ¿Cuál es el pronóstico de estos cánceres asociados al Tamoxifeno?. Y de tener un comportamiento diferente, ¿qué razones pueden explicar este motivo?. Mi condición de Ginecólogo, y la necesidad asistencial de tener que diagnosticar y tomar decisiones terapéuticas en relación con la patología endometrial de las enfermas con el antecedente de CM fueron los principales motivos para implicarme en esta investigación que constituye mi Tesis Doctoral. Más del 10 % de los 427 cánceres de endometrio de nuestro estudio han sido operadas personalmente por mí, y el registro minucioso de los hallazgos de mis últimas 547 histeroscopias consecutivas nos han permitido una reflexión final sobre como protocolizar el seguimiento endometrial de estas enfermas con CM. Los objetivos de esta Tesis han sido: ¿ Conocer el perfil, clínico, histológico e inmunohistoquímico de las series de enfermas de cáncer de mama y de cáncer de endometrio, así como su evolución clínica. ¿ Investigar la co-morbilidad ginecológica (patología endometrial) de las enfermas de cáncer de mama y su relación con el Tamoxifeno. ¿ Conocer si el cáncer de endometrio diagnosticado en las enfermas con CM tratadas con Tamoxifeno presenta un pronóstico similar o diferente al resto de las enfermas diagnosticadas de cáncer de endometrio y que no han tenido cáncer de mama. En primer lugar realizamos una revisión crítica de la patología endometrial principalmente en su aspecto proliferativo, analizando los efectos endometriales del Tamoxifeno y otras hormonas exógenas, valorando los diferentes métodos para el diagnóstico endometrial y estudiando específicamente el pólipo, la hiperplasia y el cáncer endometrial. En segundo lugar realizamos una revisión crítica del cáncer de mama. Tras la valoración del estado actual de estas patologías, exponemos los materiales y métodos del estudio objeto de esta Tesis para continuar con la demostración de nuestros resultados mediante un estudio observacional de carácter prospectivo-retrospectivo y de tipo longitudinal. Hemos investigado durante un período máximo superior a los 20 años dos series de enfermas: una de ellas consta de 2436 enfermas diagnosticadas de cáncer de mama (CM), en el Hospital Xeral del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, entre enero de 1974 y diciembre de 2009. La otra serie incluye 429 enfermas con de cáncer del cuerpo uterino (417 cánceres de endometrio primario, 7 leiomiosarcomas y 5 metástasis endometriales) diagnosticadas en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, tanto en el Hospital Xeral como en el Hospital Meixoeiro, entre noviembre de 1984 y septiembre de 2010. Partimos como hipótesis de la base de que tanto el tejido endometrial como el mamario están sometidos al influjo hormonal ovárico (estrógenos y progesterona) y tanto el cáncer de mama como gran parte de la patología endometrial son hormonodependientes. Formulamos como hipótesis nula que no existen diferencias en la co-morbilidad ginecológica (patología endometrial) entre diferentes grupos de enfermas de CM (según perfil: histológico; inmunohistoquímico, hormonal -pre/postmenopausia - y terapéutico). La hipótesis alternativa es que la co-morbilidad endometrial está condicionada por alguna/s variable/s (histológicas, inmunohistoquímicas, hormonales y terapéuticas) asociadas al CM. Tras la discusión de resultados llegamos a las siguientes conclusiones: PRIMERA: En nuestra serie de 2436 CM, los factores pronósticos clásicos mostraron una buena correlación con la supervivencia global. En los CM infiltrantes, el Índice Pronóstico de Nottingham se comportó como un magnífico marcador pronóstico, separando eficazmente tres subgrupos: un 28,6 % de CM de buen pronóstico, un 45,8 % de CM pronóstico intermedio y un 25,6 % de CM de mal pronóstico. SEGUNDA: Al agrupar los CM según la nueva clasificación molecular observamos las siguientes frecuencias: 69,4 % CM de tipo Luminal A (711 de 1025), 11,5 % Luminal B (118 de 1025), 10,9 % HER-2 (112 de 1025), 4,8 % tipo Basal (49 de 1025) y como Triple Negativo al 3,4 % (35 de 1025). Los CM de tipo Luminal A mostraron la mejor curva de supervivencia y los CM de Tipo Basal la peor. Los CM Triple negativo sin diferenciación basal y los HER-2 tuvieron un pronóstico intermedio entre los subtipos Luminal A y Basal. El CM tipo Luminal B presentó un pronóstico intermedio ligeramente superior a los CM triple negativos sin diferenciación basal. TERCERA: El 90,5 % de las enfermas de CM (2205 de 2436) de nuestra serie nunca llegó a desarrollar patología endometrial proliferativa a lo largo de su vida. El 7,26 % (177 de 2436) fueron diagnosticadas de pólipos endometriales, un 0,57 % (14 de 2436) de hiperplasia endometrial, un 0,16 % (4 de 2436) tuvieron metástasis en el endometrio y el 1,47 % (36 de 2436) de las enfermas de CM fueron también diagnosticas de un cáncer de endometrio. Curiosamente, en la serie total de enfermas con CM también hemos observado un Leiomiosarcoma de útero y una enferma con un Adenocarcinoma de Cérvix. CUARTA: Del total de pólipos endometriales, el 77,4 % (137 de 177) se diagnosticaron con posterioridad al CM. El hecho de no observar diferencias significativas (p > 0,05) en la frecuencia de pólipos endometriales entre las enfermas de CM con Tamoxifeno (8 %) y sin Tamoxifeno (5,7 %); junto con el hallazgo de observar un primer pico en el histograma de frecuencias en torno a los 5 primeros años tras el diagnóstico del CM podría ser explicado por un exceso de sobrediagnósticos ecográficos de pólipos en el seguimiento clínico de estas mujeres. El segundo pico en frecuencia, entre el noveno y décimo año de seguimiento, podría llegar a explicarse por la estimulación estrogénica del Tamoxifeno sobre el endometrio. QUINTA: Del total de hiperplasias endometriales, sólo el 28,6 % (4 de 14) se diagnosticaron con posterioridad al CM. No observamos diferencias estadísticamente significativas (p > 0,05) en la frecuencia de hiperplasia endometrial entre las enfermas de CM con Tamoxifeno (0,7 %) y sin Tamoxifeno (0,5 %); SEXTA: De la serie total de 429 Cánceres de Cuerpo Uterino con una edad media de 65,43 años; sólo el Sarcoma del Estroma Endometrial (n = 4) mostró una edad media menor (46 años) al compararla con los otros tipos histológicos (p < 0,05). Los leiomiosarcomas representaron el 1,6 % (7 casos de 429) de todos los cánceres de cuerpo uterino. SÉPTIMA: Del total de 422 cánceres de endometrio de nuestra serie, el 84,12 % (355 casos) fueron adenocarcinomas endometrioides (y sus variantes). Los 9 casos de Tumores Mullerianos Mixtos Malignos representaron el 2,1 % y las metástasis en el endometrio alcanzaron el 1,18 % (5 casos) del total de cánceres endometriales. En esta serie sólo se incluyeron 4 Sarcomas del estroma Endometrial y 1 Adenosarcoma endometrial. OCTAVA: En cuanto a la supervivencia libre de enfermedad a 5 años y a 20 años, los Adenocarcinomas de endometrio mostraron un significativo mejor pronóstico (p = 0,0001) que el resto de los cánceres del cuerpo uterino (Tumores del Estroma Endometrial, Leiomiosarcomas y que los Tumores Mullerianos Mixtos Malignos). NOVENA: Los adenocarcinomas de endometrio de tipos Célula Clara, Seroso, Escamoso e Indiferenciado representaron el 7,6 % (32 casos) y se asociaron a un peor pronóstico en relación con supervivencia libre de enfermedad a 5 años al compararlos con los adenocarcinomas endometrioides (p = 0,0001). DÉCIMA: Al estudiar globalmente los adenocarcinomas endometrioides, en relación con la supervivencia libre de enfermedad a 5 años, pudimos observar como el grado histológico, el estadio FIGO y la presencia de invasión vascular fueron excelentes marcadores pronósticos (p = 0,0001). Sin embargo, las diferentes variantes histológicas del adenocarcinoma endometrioide no mostraron diferencias pronósticas entre sí. UNDÉCIMA: El 1 % (24 de 2436) del total de enfermas con CM desarrolló un Cáncer de Endometrio con posterioridad al diagnóstico del CM. Los cánceres de cuerpo uterino en las enfermas diagnosticadas de CM tienen diferencias en el tipo histológico (p < 0,0001), tipos más agresivos, grados histológicos más indiferenciados (p = 0,02) y parecidos Estadios FIGO (p > 0,05), que las enfermas de cáncer de cuerpo uterino sin CM. El riesgo relativo de desarrollar un cáncer de endometrio en las enfermas de CM tratadas con Tamoxifeno es de 2,4 veces superior a las que no recibieron Tamoxifeno (p = 0,05). Cronológicamente, el riesgo relativo más alto para desarrollar un cáncer de endometrio alcanza dos picos: uno entre el noveno y décimo año y otro entre el segundo y quinto año posteriores al diagnóstico del CM. DUODÉCIMA: Al comparar la supervivencia libre de enfermedad de los Cánceres de Endometrio, las enfermas de CM tratadas con Tamoxifeno se asociaron a un peor pronóstico al compararlos con los cánceres de endometrio no asociado al CM a los 5 años (p = 0,05) y a los 20 años (p = 0,04). Este peor pronóstico puede ser explicado por una asociación con tumores de alto grado (41 % versus 28 %) (p < 0,05) y con tipos histológicos más agresivos (seroso, célula clara, indiferenciado, escamoso y TMMM) 23,6 % frente a 8,1 % (p < 0,0001). Sin embargo, no se observó asociación con los estadios FIGO. DECIMOTERCERA: El principal motivo para la realización de una histeroscopia en la población general fue la sospecha ecográfica de pólipo endometrial (43,8 %) en una mujer asintomática, mientras que en las enfermas de CM tratadas con Tamoxifeno fue el engrosamiento asintomático endometrial ecográfico (68,8 %). DECIMOCUARTA: Relación con histeroscopias El valor predictivo positivo para el cáncer de endometrio de la histeroscopia fue del 1,00 mientras que para la ecografía vaginal fue de 0,50. Según nuestra experiencia, las enfermas de CM deberían realizar una ecografía vaginal en el momento de su diagnostico y aquellas tratadas con Tamoxifeno una histeroscopia a los 2, 5 y 8 años como parte de su seguimiento clínico.