Adipobiología de nuevos factores implicados en la homeostasis energética y metabólica

Resumen

El tejido adiposo es un tejido con dos funciones principales diferenciadas, 1) el almacenamiento de lípidos, que son la despensa de energía del organismo, y por otra parte 2) como órgano endocrino al secretar algunas de las hormonas más importantes en la regulación de metabolismo y el balance energético, entre las que podemos encontrar la leptina o la adiponectina. Es por tanto un tejido con funciones biológicas muy importantes y también uno de los mayores del cuerpo. En el tejido adiposo se producen multitud de factores que se encuentran implicados en su adipobiología. Por una parte factores implicados en la lipogénesis como lipina-1(enzima responsable de la transformación del ácido fosfatídico a diglicérido) o factores implicados en la lipolisis como son la desnutrina o ATGL (enzima responsable de la hidrólisis de triglicéridos a diglicéridos) y la adiponutrina, perteneciente a la familia de las PNPLA, al igual que la ATGL, y que se ve fuertemente afectada por las variaciones en el estado nutricional pero cuya función se encuentra todavía en estudio. En cuanto a la función del tejido adiposo como órgano endocrino además de la leptina, hormona adiposa por excelencia que tiene un importante papel como regulador de la homeostasis metabólica y energética, existen multitud de hormonas y factores que son secretados por el tejido adiposo. Entre ellos, nosotros destacamos la adiponectina, hormona que juega un papel muy importante como antidiabético, antiaterogénico y antiinflamatorio. También se ha publicado múltiples estudios que la ligan a la regulación de metabolismo de carbohidratos y de lípidos, cáncer, enfermedad cardiovascular Pero para poder explicar estas funciones es imprescindible conocer los receptores que median la acción de esta hormona, adipoR1 y adipoR2. Nos hemos centrado en el estudio de adipoR2 que tiene sus máximos niveles de expresión en hígado. Otra de las hormonas recientemente descubierta es vaspina, poco es lo que se sabe aun sobre este factor y su función. La mayoría de los estudios realizados hasta ahora apuntan a un posible efecto compensatorio en estados de resistencia a insulina. En este trabajo hemos investigado la expresión de adiponutrina, desnutrina, lipina-1, adipoR2 y vaspina en relación a variaciones en el estado metabólico así como en situaciones de alteración de la secreción hormonal hipofisaria y de los distintos ejes por ellas regulados. Para ello hemos utilizado como modelo experimental principal la rata (Rattus norvegicus) Sprague-dawley, así como otros modelos mutantes como la rata Zucker (carece del receptor de leptina) y la rata Dwarf (carece de GH). También utilizamos de forma ocasional ratones ob/ob (carecen de leptina) y muestras de tejidos humanos. Los animales fueron sometidos a distintos modelos metabólicos y farmacológicos, tras los cuales se sacrificaron y se les extrajeron aquellos tejidos necesarios para llevar a cabo el estudio. Se analizó la expresión de los distintos factores en estudio mediante distintas técnicas entre las que se encuentran: RT-PCR en tiempo real, inmunohistoquímica, western blot y radioinmunoensayo. Los resultados obtenidos para los distintos factores estudiados fueron: Adiponutrina: 1. La regulación de los niveles de adiponutrina en dependiente del estatus nutricional no se encuentra mediada por leptina. 2. Adiponutrina se regula por agonistas de PPAR¿ sobre todo en condiciones de insulino resistencia. 3. Los niveles de adiponutrina se ven aumentados según avanza la edad de los individuos y las hormonas gonadales femeninas parecen ser las responsables de un patrón dimorfico en la expresión entre machos y hembras. 4. En el estado hipotiroideo los niveles de adiponutrina se elevan en el WAT. 5. La ausencia de GH resulta en una disminución de los niveles de expresión de adiponutrina. ATGL: 1. El mRNA de ATGL se regula de forma significativa por el estado nutricional, pero esta regulación no está mediada por leptina. 2. ATGL podría estar implicado en la mejora de la sensibilidad a insulina por medio de fármacos como TZD y metformina. 3. El mRNA de ATGL en WAT se regula a través del desarrollo postnatal de la rata y esta regulación de la expresión podría estar vinculada al aumento de la resistencia a insulina o bien por el aumento del tamaño de los adipocitos. 4. El estado tiroideo modifica la expresión de desnutrina, disminuyendo su expresión en hipertiroidismo y aun más en hipotiroidismo. 5. La GH no ejerce ningún efecto sobre la expresión de ATGL Lipina-1: 1. El mRNA de lipina-1 en WAT se encuentra regulada por el estado nutricional, las acciones de la leptina en el metabolismo lipídico se encuentran mediadas por lipina-1. 2. La adiponectina disminuye la expresión génica de lipina-1. 3. Lipina-1 se encuentra influenciado por la edad y el sexo 4. Alteraciones en la función hipofisaria modifican los niveles de lipina-1. AdipoR2: 1. El mRNA de AdipoR2 se encuentra regulado de forma tejido específica por el ayuno, pero la leptina no es la responsable de dichos cambios. 2. La restricción calórica crónica y la gestación regulan la expresión génica de AdipoR2 de forma tejido específica 3. Los niveles de mensajero de AdipoR2 no se correlacionan con los niveles séricos de adiponectina. Vaspina 1. La expresión de mRNA de vaspina en WAT se encuentra regulada por el estado nutricional, y la leptina es una de las señales responsables de estos cambios. 2. Vaspina se encuentra influenciado por la edad y el sexo. 3. Vaspina incrementa después del tratamiento con sensibilizador de insulina. 4. Alteraciones en la función hipofisaria modifican la expresión de vaspina 5. Vaspina se expresa en placenta humana y de rata 6. Vaspina aumenta su expresión según aumenta la gestación 7. En ratas gestantes con restricción calórica los niveles de vaspina se elevan. Estos resultados nos han permitido concluir que: 1. Los niveles de expresión de adiponutrina en WAT son influenciados por la edad del individuo, estado nutricional y factores hormonales como GH, hormonas tiroideas y resistencia a insulina. 2. Los niveles de mRNA de desnutrina se ven alterados por el estado nutricional, el nivel de desarrollo postnatal, el estado tiroideo y el nivel de resistencia a insulina. 3. Los niveles de lipina-1 son influenciados por la edad, sexo, estado nutricional y la función hipofisaria. La expresión de lipina-1 se encuentra influenciada por los niveles de leptina y adiponectina. 4. Los niveles de adipoR2 se encuentran regulados de forma tejido específica por el ayuno y la malnutrición crónica, tanto en ratas gestantes como vírgenes. Los niveles de mRNA adipoR2 no se correlaciona con los niveles plasmáticos de adiponectina. 5. a. La vaspina se expresa tanto en grasa como en placenta humana y de rata. b. En el WATg de rata los niveles de mRNA se modifican por la edad, el sexo, la sensibilidad a insulina, alteraciones de la función hipofisaria y por el estado nutricional. En este último caso la acción se encuentra mediada por la leptina. c. En la placenta de rata su expresión se encuentra aumentada con el progreso de la gestación y en ratas gestantes con la restricción calórica.