Regulación de la secreción y la expresion de glucagón en la célula alfa pancreatica por la leptina

Zusammenfassung

La función principal del islote de Langerhans es el control de la homeostasis de la glucosa. Para ello, las células alfa y beta responden de forma antagónica, frente al estímulo de glucosa, secretando glucagón e insulina. La leptina es una hormona secretada por los adipocitos, Su nivel en plasma está relacionado con la cantidad de tejido adiposo acumulado. La leptina ejerce su función sobre el hipotálamo controlando la saciedad, además tiene un efecto directo sobre las células beta, tanto sobre la secreción de insulina como sobre la expresión del gen. Por otro lado, la insulina también ejerce control sobre los adipocitos, modulando la expreseón del gen de leptina y su secreción. La importancia de de este eje adipo-insular se ha sustentado en numerosas publicaciones. La alteración de este eje podría estar implicada en el desarrollo de diabetes en individuos obesos. Cada vez existen más estudios acerca de los efectos del glucagón: sobre la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de nutrientes, el balance energético, el hígado, la lipólisis en el tejido adiposo, además de tener efecto sobre el control de la saciedad. Poniéndose de manifiesto la importancia del glucagón en el desarrollo y agravamiento de la diabetes. En este trabajo de tesis doctoral se demuestra la expresión del receptor de leptina en la célula alfa pancreática, la presencia de la isoforma ObRb del receptor, así como la funcionalidad de este. Se ha demostrado el elfecto de la sobre la secreción y la expresión del gen de glucagón así como las vías de señalización implicadas en este proceso. Se ha demostrado que el tratamiento con leptina hiperpolariza la membrana plasmática de la célula ¿ impidiendo que se produzcan los potenciales de acción en respuesta a baja concentración de glucosa, en células ¿TC1-9 y en células ¿ de islote de ratón. La leptina, a concentraciones fisiológicas y fisiopatológicas, suprime la señalización de Ca2+ intracelular, en células ¿TC1-9, en células ¿ aisladas de ratón y en células ¿ en islotes intactos de ratón y humano. De forma adicional, el tratamiento con leptina produce un descenso en la exocitosis y en la secreción de glucagón en células ¿TC1-9 y en islotes de ratón. El efecto que ejerce la leptina sobre la señalización de Ca2+ y la secreción está mediado por la ruta PI3K. Este efecto puede ser revertido bloqueando la proteína con inhibidores específicos. Por otro lado, la leptina inhibe la expresión del gen de glucagón de forma glucosa-dependiente, siendo mayor la inhibición a concentraciones bajas de glucosa. La leptina es capaz de inhibir la expresión del gen de glucagón en en diferentes modelos: en células ¿TC1-9 y en islotes de Langerhans de ratón, tanto en tratamientos in vitro como en tratamientos in vivo. La leptina induce de forma específica la fosforilación y translocación al núcleo de STAT3, el silenciamiento específico de la proteína STAT3, es capaz de revertir el efecto de la leptina sobre la expresión del gen de glucagón. Como conclusión final del trabajo se demiestra que la leptina regula de forma directa funciones fundamentales de la fisiología de la célula ¿.