Estudios de modelización molecular y su aplicación al descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos

Abstract

Desde hace años, los antibióticos han sido fundamentales en la lucha contra las enfermedades infecciosas causadas por las bacterias. Pese al enorme arsenal terapéutico disponible, hoy día nos enfrentamos a un grave problema, las infecciones causadas por bacterias patógenas que se han hecho resistentes a las actuales terapias con antibióticos. Por ello, urge el desarrollo de terapias actualizadas dirigidas a las enfermedades infecciosas y en particular, el desarrollo de compuestos que incidan sobre nuevas dianas terapéuticas. Una de las estrategias para el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos consiste en el diseño de compuestos capaces de interferir procesos enzimáticos esenciales para la supervivencia de las bacterias. Para ello resulta importante conocer en detalle, tanto su mecanismo de acción, como los detalles estructurales del enzima objeto de estudio. Hoy en día, existen métodos computacionales que permiten acceder a este tipo de información estructural, que se puede utilizar en el diseño racional y eficaz de compuestos capaces de producir cambios estructurales en el enzima que le impidan ejercer su función natural. En esta tesis doctoral, se utilizarán diversos métodos computacionales encaminados a estudiar el mecanismo de acción de un enzima esencial en bacterias, en concreto, el tercer enzima de la ruta del ácido siquímico, la deshidroquinasa. A partir de dicho conocimiento, se realizará un diseño basado en la estructura de compuestos capaces de bloquear su modo de acción. Finalmente, se evaluará el poder inhibidor de los compuestos diseñados y sintetizados frente a diversas deshidroquinasas