Diseño, síntesis y aplicaciones de sistemas supramoleculares homo- y heterodiméricos selectivos y eficientes basados en α, γ ciclopéptidos

Zusammenfassung

La nanotecnología ha experimentado un explosivo crecimiento durante los últimos años. Dicho campo se centra en la preparación, caracterización y utilización de estructuras por debajo de los 100 nm como nuevos materiales y dispositivos funcionales. La manipulación de materiales de tamaño inferior a los 100 nm no solo representa un tremendo desafío, sino que también constituye una excepcional oportunidad para abordar cuestiones de investigación básica que pueden conducir al desarrollo del conocimiento y fructificación de nuevas aplicaciones. El trabajo desarrollado en esta tesis doctoral se centra primordialmente en la preparación y aplicación de nuevos sistemas supramoleculares basados en unidades ciclopeptídicas, poniendo de manifiesto aún si cabe más el interés emergente que día a día despierta la nanotecnología en todo el ámbito científico. En la primera sección de esta memoria doctoral se hace una breve revisión bibliográfica a modo de introducción sobre la importancia de la nanociencia y el estudio de materiales de tamaño nanométrico, centrándonos fundamentalmente en las estructuras tubulares. Dentro de las nanoestructuras destacan especialmente los nanotubos, debido a que presentan potenciales aplicaciones en áreas tan diversas como inclusión y separación molecular, catálisis, electrónica, óptica, quimioterapia y transporte transmembranoso. La estrategia empleada con mayor éxito para lograr la formación de estas nanoestructuras es el autoensamblaje molecular, al cual dedicaremos una especial atención por ser una herramienta esencial en la preparación de nuestros sistemas supramoleculares de estudio. En los siguientes capítulos se presenta la investigación propiamente realizada durante el periodo doctoral. En una segunda sección se aborda el diseño, síntesis y aplicación de una nueva clase de péptidos cíclicos constituidos por ¿- y ¿-aminoácidos. El objetivo fundamental de estas unidades es llevar a cabo el entendimiento de las bases termodinámicas y moleculares que gobiernan el proceso de autoensamblaje envuelto en la formación de nanotubos ciclopeptídicos, trabajando para ello con modelos diméricos sencillos. De este modo, un aspecto clave de este proyecto está centrado en el estudio del proceso de dimerización de ciclopéptidos constituidos por diferentes aminoácidos. Dentro de éstos, se observa que el ácido cis-3-aminociclopentanocarboxílico (¿-Acp) actúa como una magnífica unidad de construcción molecular (building block) para llevar a cabo este tipo de procesos, ya que induce la planaridad del anillo peptídico, favoreciendo así el autoensamblaje molecular. Del mismo modo, se muestra que ciclopéptidos constituidos por 4, 6, 8, 10, 12 o 16 residuos dimerizan con elevadas constantes de asociación, lo que pone de manifiesto un control significativo del diámetro interno del nanotubo. Para lograr nuestros objetivos, es necesaria inicialmente la optimización de la síntesis de diferentes aminoácidos no naturales, tales como el propio ¿-Acp, lo cual también será tratado en esta sección. La siguiente sección aborda un desafío mucho más relevante como es el diseño y fabricación de una nueva clase de estructuras heterodiméricas tubulares, en donde la formación selectiva de los heterodímeros viene dada por los enlaces de hidrógeno que se producen a nivel del esqueleto peptídico. En las siguientes secciones se lleva a cabo la aplicación práctica de los sistemas previamente diseñados, lo que nos permite la preparación de novedosos sistemas de transferencia energética y/o electrónica, para los cuales es necesario disponer de ciclopéptidos adecuadamente derivatizados con grupos aceptores (dapoxilo, C60) y dadores (pireno, TTF). Otro aspecto importante del trabajo doctoral es el desarrollo de una nueva metodología para llevar a cabo la modificación de aminoácidos y péptidos basada en la reacción de Sonogashira en medio acuoso. La aplicación de dicha metodología al estudio de los nanotubos ciclopeptídicos nos permite la preparación de estructuras diméricas rígidas unidas covalentemente. De manera alternativa, se puede lograr la restricción conformacional de los motivos diméricos mediante la formación de complejos sándwiches intramoleculares resultantes de la coordinación metálica que tiene lugar entre subunidades ciclopeptídicas Zn-porfirínicas y el ligando divalente DABCO. Finalmente, hacemos incidencia en la funcionalización de la cavidad interna del nanotubo mediante la introducción en la unidad ciclopeptídica de nuevos ¿-aminoácidos derivados de azúcares (¿-AAas). Dichos glicosaminoácidos permiten modificar tanto las propiedades del interior del nanotubo como las de su superficie externa, lo que hace que estas nanoestructuras resulten especialmente atractivas debido a las importantes aplicaciones que se les prevén. En resumen, la investigación recogida en esta memoria doctoral se centra fundamentalmente en el desarrollo de nuevos métodos que nos permitan llevar a cabo el control de la arquitectura molecular a escala nanométrica, y emplear las estructuras resultantes para la preparación de nuevos sistemas supramoleculares que puedan ser utilizados en diferentes campos, como la medicina, farmacología, química, biología y ciencia de materiales.