Modelo predictivo de toxicidad de los fármacos inhibidores de kinasas en artritis reumatoide

Resumo

Introducción La aparición de los fármacos inhibidores de kinasas (FIKs) ha abierto nuevas perspectivas en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). La ubicuidad de las kinasas complica la interpretación de sus efectos biológicos. Tiene especial interés el conocer que eventos adversos (EAs) se deben al efecto de los FIKs sobre las dianas para los que han sido diseñados, y también los que se deben al efecto sobre otras dianas diferentes (efecto off-target). Objetivo El objetivo del presente estudio es proponer y validar un modelo de toxicidad de los FIKs usados en la AR basado en la relación que guarda la inhibición de una kinasa con la aparición de un EA concreto para aumentar el conocimiento sobre la seguridad de los FIKs. Materiales y métodos Con el objetivo de aglutinar todo el conocimiento de seguridad disponible en cuanto a los FIKs desarrollados en AR, se llevó a cabo una revisión sistemática y un meta-análisis de las frecuencias de EAs publicadas en ensayos clínicos. En la revisión sistemática se incluyeron 20 FIKs que habían sido desarrollados para AR (AMG-548, ARRY-371797, BMS-582949, dilmapimod, doramapimod, pamapimod, PH-797804, SCIO-323, talmapimod, VX-702, VX-745, GLPG-0634, baricitinib, ruxolitinib, tofacitinib, VX-509, imatinib, masitinib, fostamatinib y ARRY-438162). La búsqueda se limitó a estudios de intervención en humanos escritos en inglés que aportasen datos de frecuencias de EAs y se llevó a cabo en Medline, Embase, Web of Knowledge, Cochrane y abstracts de ACR y EULAR hasta octubre de 2012. En la revisión sistemática también se recogieron todas las hipótesis propuestas que explicasen EAs en base a la inhibición de una kinasa. Se analizó el riesgo de sesgo y se realizó meta-análisis de estudios comparables obteniendo riesgos relativos con intervalos de confianza del 95%. También se recogieron las frecuencias agrupadas para cada EA en cada FIK. Con el objetivo de aglutinar toda la información de la afinidad de cada FIK por cada kinasa del kinoma, se hizo una búsqueda exhaustiva por bases de datos (Open PHACTS, CHEMBL y una base de datos comercial) en los FIKs para los que se habían identificado datos de seguridad relevantes en la revisión sistemática. La afinidad se recogió en forma de constante de disociación (Kd). Se diseñó un modelo predictivo de toxicidad basado en las relaciones de cada EA con cada FIK a través de la frecuencia con que acontecía, y en las relaciones de cada FIK con cada kinasa concreta del kinoma a través de su Kd. Usando un método cuantitativo se extrapoló la relación de cada EA con cada kinasa utilizando un valor de asociación priorizado (VAP). Se consideraron asociaciones relevantes aquellos pares de EA-kinasa inhibida con un VAP más elevado al ordenarlos por EA y por kinasa inhibida. El modelo se validó a través de un ensayo in vitro que medía la capacidad inhibitoria de un FIK no incluido inicialmente en el modelo predictivo. Como control en el modelo predictivo se introdujeron dos kinasas no humanas. Todos los análisis estadísticos en el meta-análisis y en el modelo predictivo fueron realizadas con Stata V11.1 (Stata/IC 11.1 for Windows, StataCorp LP, Texas, USA). Resultados En la revisión sistemática se obtuvieron datos de 20 fármacos en 42 documentos de ensayos clínicos. El meta-análisis identificó mareo como EA común al grupo de los FIKs que actúan sobre la subfamilia de las MAPKs (a partir de los datos de inhibidores de la P38); edema como EA común al grupo de los FIKs que actúan sobre la subfamilia CSF-1/PDGF receptor (a partir de los datos de masitinib e imatinib); hipercolesterolemia como EA asociado a la inhibición de JAK1 y JAK3 (a partir de los datos de tofacitinib); e hipertransaminasemia, hipertensión, diarrea y neutropenia como EAs asociados a la inhibición de SYK (a partir de los datos de fostamatinib). El modelo predictivo ratificó las relaciones entre mareo-P38-alpha y mareo-P38-beta propuestas; la relación entre edema y el bloqueo de tirosina kinasas pertenecientes a la subfamilia CSF-1/PDGF receptor y la relación entre hipercolesterolemia y el bloqueo de las kinasas pertenecientes a la subfamilia de las Janus kinasas. Los resultados de la revisión sistemática, meta-análisis y del modelo predictivo sugieren la existencia de una relación dosis-dependiente en los EAs de tofacitinib y fostamatinib. El modelo predictivo fue consistente con las hipótesis recogidas que asociaban la inhibición de KIT con diarrea y rash, así como la inhibición de SRC1 con edema. Además el modelo predictivo propuso 120 relaciones prioritarias entre 15 EAs y 22 kinasas. Conclusiones Es posible predecir las toxicidades de nuevos FIKs si conocemos la afinidad de la droga por diferentes dianas del kinoma. Existe una relación EA-kinasa inhibida y también EAs comunes a familia o subfamilia de kinasas inhibidas. Esta información favorecerá el diseño de tratamientos más seguros para los pacientes.