Valoración del fenotipo y genotipo en el síndrome de Noonan y otros síndromes de la vía de señalización RAS-MAPK

Zusammenfassung

Las rasopatías son un nuevo conjunto de enfermedades que se han podido definir con los adelantos de la medicina molecular, identificando su origen en alteraciones de la vía de señalización RAS/MAPK, una cascada metabólica encargada de regular la proliferación, diferenciación, supervivencia y muerte celular. Estos síndromes (SN, SL, SCFC, SC, SNFN, NF1, SNL, SNL con pérdida de pelo anagen, SW y SLe) comparten un grado variable de manifestaciones clínicas como lo son el dismorfismo facial, la cardiopatía congénita, alteraciones cutáneas, neurológicas, retraso de crecimiento e incluso en algunos casos la predisposición a cierto tipo de cánceres. La patología presente en esta vía de señalización tiene una importante prevalencia en la población general y su diagnóstico se basa primordialmente en el reconocimiento del fenotipo clínico, pudiendo en gran parte ser confirmada por los diferentes estudios moleculares de los genes implicados. Resulta, por tanto, de interés el determinar las características fenotípicas y genotípicas de los pacientes que consultan a los diferentes servicios pediátricos del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela con esta patología. OBJETIVOS - Evaluar en un grupo de pacientes del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, las características fenotípicas y genotípicas de niños que consultan con sospecha de alguna alteración de la vía de señalización RAS/MAPK, para determinar los diferentes diagnósticos de la rasopatía que le afecta a cada uno de ellos. - Describir los rasgos faciales característicos, alteraciones prenatales y perinatales, cardiovasculares, endocrinológicas, genitourinarias, neurológicas, sistema linfático, cutáneas, oculares, hematológicas, gastrointestinales, musculoesqueléticas, metabólicas e inmunológicas de los pacientes con sospecha de rasopatías. - Realizar el estudio genético a los pacientes evaluados, de los genes PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, BRAF, NRAS, MAP2K1 (MEK1) y NF1, además de realizar el estudio familiar (padre y madre) de los casos positivos. - Efectuar la correlación genotipo-fenotipo de los niños con rasopatías. - Valorar las diferentes alteraciones en la curva de crecimiento, evaluando el eje GH-IGF1. - Evaluar el uso de rhGH y su respuesta en los pacientes con diagnóstico de déficit de GH. CONCLUSIONES - Hemos caracterizado una muestra de pacientes con rasopatías procedentes del área sanitaria de Santiago de Compostela, donde destacamos la elevada frecuencia del sexo femenino en dicha muestra, muy probablemente por la mayor preocupación que suscitan en los familiares los diferentes rasgos faciales característicos y la asociación con talla baja que acompaña a esta patología. - La incidencia de mutaciones en los pacientes con SN fue del 61,5%, muy similar a lo ya descrito en la literatura; no obstante, el porcentaje de éstas en la serie total de las rasopatías se reduce al 59,1%, debido con toda probabilidad a que genes como BRAF, HRAS, CBL, SPRED1 y SHOC2 no se estudiaron e incluso, al posible compromiso de nuevos genes no descritos hasta el presente, que serán motivo de valoración con el advenimiento del estudio genómico completo. - De acuerdo a los datos actuales, consideramos que el uso de la rhGH podría resultar de utilidad para el tratamiento de la talla baja en estos pacientes, tal como nosotros observamos, si bien en nuestro estudio su administración se limitó a sólo aquellos casos que cumplían con los criterios exigidos por el Comité Asesor designado al efecto por la Administración. No obstante, durante todo el tratamiento deberán seguir un estricto seguimiento médico y paraclínico, valorando su evolución y respuesta.