Cáncer de mama y ovario hereditarioanálisis genético-molecular de genes de susceptibilidad en familias españolas

Resumen

La identificación y clonación de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 hace dos décadas y la asociación de los mismos con los cánceres de mama y ovario familiares impulsó un cambio en el papel que los factores genéticos juegan en la etiología de estos cánceres. A partir de ese momento comenzó a ofrecerse el análisis de estos genes, con finalidad diagnóstica, a los probandos de familias de alto riesgo. El análisis de los genes BRCA1 y BRCA2 es laborioso y complejo debido al gran tamaño de los mismos y a la existencia de variantes genéticas de las que no conocemos su significado clínico. La identificación de una mutación en el probando de la familia permite la realización del test genético a todos los familiares en riesgo y ofrecer a los portadores de mutación programas de seguimiento específicos así como medidas profilácticas reductoras de riesgo. Hoy en día se sabe que los genes BRCA1 y BRCA2 están implicados en la reparación del ADN, y se ha visto que las mujeres portadoras de mutaciones en estos genes son más sensibles a tratamientos quimioterápicos relacionados con el cisplatino y los inhibidores de PARP. De hecho, en la actualidad existen ensayos clínicos en fases avanzadas utilizando inhibidores de PARP en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, que situarían el análisis de estos genes dentro de la farmacogenética. Cuando se identificaron los genes BRCA1 y BRCA2 se pensó que serían los responsables del cáncer en las familias de alto riesgo, sin embargo, pronto se observó que sólo el 20-30% de las familias porta mutaciones en estos genes. Existen otros genes de alta penetrancia que explican parte de los cánceres de mama en estas familias, como son TP53 y PTEN, pero la frecuencia de mutaciones de los mismos es baja. Es por ello que en esta última década se han hecho importantes esfuerzos para identificar nuevos genes de susceptibilidad implicados en el desarrollo del cáncer de mama y ovario hereditarios. Así fueron realizados diversos estudios de ligamento en familias de alto riesgo sin mutaciones identificadas en los genes BRCA1 y BRCA2 que, sin embargo, no llevaron a la identificación de nuevos genes. Para intentar explicar el alto riesgo de cáncer en estas familias, se propuso un modelo poligénico que sugiere que el riesgo familiar elevado se debe a la intervención de múltiples genes de moderada o baja penetrancia que subyacen conjuntamente en las mismas. La búsqueda de estos genes implicados en el modelo poligénico se ha llevado a cabo fundamentalmente mediante la estrategia del gen candidato, seleccionando aquellos genes que por su función pudieran estar potencialmente relacionados con la enfermedad. Así, en estos últimos años fueron identificados los genes CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2 y RAD51C, entre otros. En la tesis doctoral se presentarán los resultados del análisis de los genes BRCA1 y BRCA2 de las familias gallegas con síndrome de mama y/u ovario hereditarios estudiadas en la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica hasta el año 2012. Además, se determinará la prevalencia de mutaciones en estos genes según los criterios de selección utilizados, y se analizará la frecuencia de la mutación fundadora gallega c.211G>A del gen BRCA1 en las familias de alto y moderado riesgo. Se analizarán también otras mutaciones recurrentes en BRCA1 y BRCA2 en nuestra población, así como la presencia de grandes reordenamientos génicos. Así mismo, se presentarán los resultados del análisis de variantes de significado incierto detectadas en los genes BRCA1 y BRCA2 aplicando un modelo de probabilidad de causalidad multifactorial. Además, en aquellas familias sin mutación en BRCA1 y BRCA2 se realizará el análisis genético molecular de los genes TP53, PTEN, PALB2 y RAD51C, con el fin último de valorar su incorporación en el diagnóstico genético de las familias de alto riesgo para cáncer de mama y ovario hereditarios.