Análisis del exoma de las células madre cancerosas ALDH+ de carcinoma oral de células escamosas

Abstract

El Carcinoma Oral de Celulas escamosas (COCE) es uno de los problemas de salud pública en todo el mundo. Cuya prevalencia aumenta cada año, a pesar de los avances de la medicina actual. Su pronóstico varía dependiendo de la etapa del desarrollo en el que se diagnostique la patología, y su tasa de supervivencia después de 5 años ronda entre el 50 y 60%, siendo este una de las causa de mortalidad a nivel mundial. Desafortunadamente se prevé un incremento en la incidencia de esta enfermedad, debido a un importante aumento en la frecuencia de tabaquismo, principalmente en personas jóvenes. Recientemente, la teoría de las células iniciadoras tumorales o cancer stem cells (CSC) nos ha permitido tomar una nueva perspectiva acerca de la iniciación y desarrollo del cáncer. Según esta teoría, la formación de un tumor se llevaría a cabo por la proliferación y diferenciación de una pequeña población de células “madre”, que serían resistentes a los tratamientos utilizados actualmente en clínica(1). En los últimos años se ha vendió avanzando en la identificación de esta población celular a partir del uso de marcadores de membrana como él (aldehído deshidrogenasa) ALDH con el fin de analizarlas fenotípica y genotípicamente(2). El aldehído deshidrogenasa, es una enzima intracelular envuelta en el metabolismo del ácido retinoico, actividad que puede enriquecer las células normales como las stem cells y las células tumorales en muchos sistemas y órganos incluyendo las glándulas mamarias, colon, sangre, cerebro y vías aero-digestivas (3). Debido a la dificultad de su aislamiento y al bajo número de CSC (10%) presentes en un fragmento de tumor, su análisis genotípico ha sido muy limitado en los diferentes carcinomas. En este estudio se propone una metodología que permite el marcaje, aislamiento y secuenciación del exoma de las CSC ALDH+ y de las células tumorales aisladas a partir de un tumor primario de COCE. Se logró identificar variantes en genes involucrados en rutas oncológicas, como la ruta de adhesión celular, ciclo celular, metabolismo de medicamentos, Wnt, MAPKinasa, y en oncogenes como TP53, y Notch. Adicionalmente, las rutas oncológicas alteradas en las células tumorales como TP53, Notch y Wnt coinciden con los datos publicados en exomas de células tumorales de carcinoma oral (4). El análisis de perdida de heterocigosidad (LOH), permitió intuir una dirección de formación y evolución del COCE. El 75% de las muestras analizadas presentaron un modelo de evolución donde las CSC ALDH+ son las células iniciadoras de la neoplasia y las que dan lugar a las diferentes células tumorales. Estos hallazgos favorecen la hipótesis de que la adquisición de características por parte de las Stem cells (SC) tales como: inactivación del proceso de senescencia, apoptosis, resistencia a medicamentos, y activación de procesos migratorios, favorecería su transformación a CSC, contribuyendo al desarrollo del tumor (5). Finalmente, la metodología aquí planteada puede ser extrapolable a diferentes ramas de la investigación biomédica como el análisis se células tumorales circulantes, análisis de heterogeneidad en célula única para población tumoral y diagnostico pre-implantacional entre otros.