Nuevas aplicaciones sintéticas de los nitroazúcares y del ácido siquímicob- y g-aminoácidos e iminoazúcares

Abstract

NUEVAS APLICACIONES SINTÉTICAS DE LOS NITROAZÚCARES Y DEL ÁCIDO SIQUÍMICO: ß- Y ¿-AMINOÁCIDOS E IMINOAZÚCARES La tesis doctoral se refiere a estudios recientes sobre síntesis de ß- y g-aminoácidos, e iminoazúcares a partir de nitroazúcares. El objetivo final de todo ello es la de disponer nuevos ß- y ¿-aminoácidos, como paso previo a su empleo para generar nuevos péptidos que puedan actuar como foldámeros de interés en ciencia de materiales o como nuevos inhibidores enzimáticos con potenciales aplicaciones farmacológicas. Este objetivo genérico se ha concretado en los objetivos específicos seguientes: 1.1. Estudios sobre la síntesis de ß-aminoácidos a partir de nitroazúcares. Se ha estudiado la síntesis de b-aminoácidos mediante una estrategia de C-alquilación intramolecular de nitronatos de 6-nitro-2-O-trifluorometanosulfonil-D-giclohexono-1,4-lactonas, habiéndo podido establecerse que la presencia de sustituyentes en las posiciones C-3 y/o C-5 es crítica para que tenga lugar esta ciclación conducente a 5-nitro-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-onas, precursoras de ácidos 2-aminociclopentanocarboxílicos. Sin embargo, este requisito estructural no es necesario cuando esta ciclación se lleva a cabo sobre 6-nitro-b-D-glico-hexofuranósidos de metilo, que conducen siempre a los 3-metoxi-5-nitro-2-oxabiciclo[2.2.1]heptanos correspondientes, fácilmente transformables en ácidos 2-aminociclopentanocarboxílicos. Específicamente, la aplicación de esta segunda variante ha permtido transformar el 3-O-bencil-5-desoxi-1-O-metil-5-nitrometil-2-O-trifluorome-tanosulfonil-ß-D-gluco-hexofuranosiduronato de metilo y el 3-O-bencil-5-desoxi-1-O-metil-5-nitrometil-2-O-trifluorometanosulfonil-¿-D-gluco-hexofuranosiduronato de metilo en los dos primeros componentes de un nuevo tipo de ß aminoácidos bicíclicos: el (1R,3R,4S,5S,6R,7R)-7-(benciloxi)-5-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-6-carboxilato de metilo y el (1R,3S,4S,5S,6R,7R)-7-(benciloxi)-5-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-6-carboxilato de metilo, respectivamente. Ambos compuestos dieron lugar al (1R,2R,5S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-formil-5-hidro-xiciclopent-3-enocarboxilato de metilo, primer componenente de otra nueva familia de ß-aminoácidos ciclopenténicos. 1.2. Estudios sobre la síntesis de ¿-aminoácidos a partir de nitroazúcares. La metodología descrita en el apartado anterior se ha aplicado al caso de los ¿-aminoácidos. Los estudios preliminares desarrolladores se llevaron a cabo con el 3-O-bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-5-nitrometil-b-L-ido-heptofuranuronato de etilo. La aplicación de la metodología de alquilación intramolecular de nitronatos, usada previamente para preparar ß-aminoácidos ciclopentánicos, a sus derivados 3-O-bencil-5,6-didesoxi-1-O-etil-5-nitrometil-2-O-trifluoro-metano-sulfonil-¿-L-ido-heptofuranosiduronato de etilo y del 3-O-bencil-5,6-didesoxi-1-O-etil-5-nitrometil-2-O-trifluorometanosulfonil-b-L-ido-heptofuranosiduronato de etilo, condujo a dos ¿-aminoácidos bicíclicos novedosos: el 2-((1R,3R,4S,5R,6R,7R)-7-(benciloxi)-5-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-etoxi-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)acetato de etilo y el 2 ((1R,3S,4S,5R,6R,7R)-7-(benciloxi)-5-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-etoxi-2-oxabici-clo[2.2.1]heptan-6-il)acetato de etilo. Una segunda aplicación sintética del 3-O-bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-5-nitrometil-ß-L-ido-heptofuranuronato de etilo consistió en su transformación en el (R)-9-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(benciloxi)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)-3,6,11-trioxo-1-fenil-2-oxa-4,7,12-triazatetradecan-14-oato de metilo. Ello permitió desarrollar una metodología para la incorporación en peptidos de 3-O-bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-5-aminometil-b-L-ido-heptofuranurónicos, que no requiere disponer de estos ¿-aminoácidos. La segunda y ultima aplicación sintética del 3-O-bencil-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-5-nitrometil-b-L-ido-heptofuranuronato de etilo consiste en el desarrollo de la síntesis de ácidos 2-(3-(benciloxi)-2,4,5-trihidroxi-6-aminociclohexil)acéticos (compuestos novedosos) y de un protocolo para su incorporación en péptidos. Se desarrolló adicionalmente la primera síntesis de ácidos 7-hidroxi-2,2-dimetil-4-(aminometil)hexa-hidrobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílicos, que pudieron ser obtenidos fácilmente a partir del ácido siquímico. 1.3. Estudios sobre la síntesis de iminoazúcares a partir de nitroazúcares Nuestro grupo de investigación desarrolló previamente un protocolo de transformación de nitroazúcares en iminoazúcares, que supone la reducción de los nitroazúcares a aminoazúcares seguida de una condensación intramolecular amino-carbonilo (anomérico) conducente a iminas cíclicas. La reducción del doble enlace carbono-nitrógeno de estos compuestos conduce finalmente a los iminoazúcares correspondiente. Esta medología ha sido aplicada a los nitroazúcares siguientes: 1-O-terc-butildimetilsilil-6-desoxi-2,3-O-isopropiliden-6-nitro-D-glicero-¿-D-mano-heptofuranosa, 1-O-terc-butildimetilsilil-6-desoxi-2,3-O-isopropiliden-6-nitro-L-glicero-¿-D-mano-heptofuranosa, 3-O-bencil-5-desoxi-1,2-O-isopropiliden-5-nitrometil-ß-L-gluco-hexofuranuronato de metilo y 3-O-bencil-5-desoxi-1,2-O-isopropiliden-5-nitrometil-ß-L-ido-hexofuranuronato de metilo. Estos compuestos dieron lugar respectivamente a los iminoazúcares siguientes: ( (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroximetil)azepan-3,4,5,6-tetraol, (2S,3R,4R,5R,6R)-2-(hidroximetil)azepan-3,4,5,6-tetraol, 5-(benciloxi)-4,6-dihidroxiazepan-3-carboxilato de metilo y 5-(benciloxi)-4,6-dihidroxiazepan-3 carboxilato de metilo. Finalmente, se ha desarrollado una nueva sintesis del (2S,3R,4S,5R,6R)-7,7-bis-hidroximetilazepano-2,3,4,5,6-pentaol, que constituye una variante de la síntesis desarrolaldo pareviamente en el grupo de investigación, que ha permitido obtener este compuestos de manera más eficiente, mediante una ruta sintética más corta. El aspecto novedoso de esta variante consiste en el hecho de que el nitroazúcar requerido se obtuvo a hora mediante una reacción de acoplamiento de la 3-O-bencil-5(R)-(2,2-dimetil-5-nitro-1,3-dioxan-5-il)-1,2-O-isopropiliden-¿-D-xilofuranosa con 5-bromo-2,2-dimetil-5-nitro-1,3-dioxano, mediada por indio metálico.