Hidrogeles termosensibles de polipseudorrotaxanos de ciclodextrinas-poloxámero como sistemas de liberación de fármacos a través de la lámina ungueal

Resumo

En este trabajo se han estudiado dos fármacos para el tratamiento de la psoriasis y la onicomicosis respectivamente: la triamcinolona acetónido, un antiinflamatorio esteroideo y el ciclopirox olamina, un antifúngico de amplio espectro. La triamcinolona acetónido es una molécula neutra (ácida, pKa 12.8), lipófila (logP 2.6), con un peso molecular medio (434.5 KDa) y prácticamente insoluble en agua. Por otro lado, el ciclopirox olamina es una base débil (pKa 8.07), relativamente lipófila (logP 2.03), y de peso molecular bajo (207 KDa) y su solubilidad es dependiente del pH. Las diferencias en las propiedades fisicoquímicas de estos dos fármacos permiten estudiar su influencia en la difusión de estas moléculas a través de la lámina ungueal. Tras todo lo expuesto anteriormente, debe incidirse en el hecho de que los hidrogeles de pseudopolirrotaxanos de Pluronic F-127 y HP-ß-CD o M-ß-CD son sistemas complejos que requieren un estudio detenido de sus propiedades para la optimización de las formulaciones a desarrollar. En este estudio se ha observado que el copolímero Pluronic F-127 incorpora en sus micelas moléculas con baja solubilidad, como la triamcinolona acetónido o la forma no ionizada del ciclopirox olamina. A pesar de ello, la solubilización de estos fármacos a través de las micelización del copolímero es limitada, tal y como se ha observado en los ensayos de solubilidad. La incorporación de ciclodextrinas a la formulación incrementa notablemente la solubilidad de ambos fármacos, formando complejos estables. Los valores de la eficacia de complejación obtenidos indican que un mayor porcentaje de CDs compleja al ciclopirox que a la triamcinolona acetónido, lo cual puede indicar una mayor estabilidad de los complejos de ciclodextrina-ciclopirox. Tal como se ha descrito anteriormente, la adición de CDs a una disolución de Pluronic F-127 tiene dos importantes efectos en la formulación: la interacción entre el poloxámero y las CDs; y la competición entre el copolímero y el fármaco por la cavidad de la CD. Ambos procesos se han evaluado mediante diferentes técnicas. La interacción del Pluronic F-127 con las CDs da lugar a la formación espontánea de polipseudorrotaxanos, complejos moleculares en los que los unímeros del copolímero se ensartan en la cavidad de la CD. La formación de estos complejos polaxámero/CD se han estudiado mediante el análisis y estudio de la tensión superficial de las disoluciones, isotermas ¿-A, microcalorimetría, Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y microscopía electrónica de transmisión; además se estudió el desplazamiento del naranja de metilo y las propiedades reológicas de los sistemas. Los resultados mostraron que las ciclodextrinas se sitúan preferentemente en la cadena central del Pluronic F-127, envolviendo el bloque hidrófobo PPO, al ajustarse éste adecuadamente al tamaño de la cavidad y establecer de forma espontánea enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals. Se ha comprobado que la MßCD forma complejos más estables con los unímeros de Pluronic F-127 que la HßCD. En condiciones de exceso de CD en el medio de disolución respecto al copolímero, se forman polipseudorrotaxanos de aproximadamente 20 ciclodextrinas por unímero de Pluronic. Por otro lado, la competición del copolímero y el fármaco por su inclusión en la cavidad de la CD restringe notablemente el efecto solubilizante de los CDs, aunque dicho efecto es parcialmente compensado por la presencia de micelas de Pluronic. La solubilización de la triamcinolona acetónido es mediada principalmente por la formación de complejos con las ciclodextrinas, por lo que el desplazamiento competitivo del fármaco de la cavidad de la CD por el PF127 reduce drásticamente la solubilidad del principio activo. Igualmente se ha observado que los perfiles de difusión del fármaco a través de membranas de diálisis se ven alterados como consecuencia de dichas interacciones, pudiendo incrementarse la velocidad de cesión al tener lugar un descenso de la viscosidad de los módulos de almacenamiento, G¿ y pérdida, G¿¿. Es por lo tanto necesario diseñar y evaluar cuidadosamente las propiedades de estos sistemas. Tal y como se ha descrito, los vehículos acuosos empleados en la administración de fármacos por vía ungueal representan una importante alternativa frente a los sistemas orgánicos. La hidratación de la lámina ungueal incrementa la porosidad de la estructura cornificada, proceso que tiene lugar probablemente por la ruptura de los puentes de hidrógeno entre las cadenas proteicas mediada por las moléculas de agua, lo que provoca su hinchamiento. El estudio de la porosidad superficial de la lámina ungueal y de la membrana de la pezuña bovina, mediante el análisis de las fotografías de microscopía electrónica de barrido (SEM en inglés) mostró diferencias entre ambas estructuras. La medición de la porosidad de estos sistemas mediante porosimetría de intrusión de mercurio (PIM) y el posterior análisis de los resultados con el software PoreCorTM, han permitido la construcción de modelos de su estructura porosa. A partir de dichos modelos ha sido posible realizar una estimación de la permeabilidad de la uña y pezuña bovina, así como estudiar el efecto de la hidratación y la acetilcisteína, que contribuyen notablemente al incremento de la permeabilidad estimada, siendo más significativa la acción de la acetilcisteína en el caso de la lámina ungueal, probablemente por el mayor número de enlaces disulfuro presentes en este última respecto a la pezuña bovina. Por lo tanto el estudio de la porosimetría de estos materiales mediante dichas técnicas se perfila como una potente herramienta en la estimación de la permeabilidad de la lámina ungueal y de la pezuña bovina. El incremento de la permeabilidad de ambas estructuras se hace más evidente en los estudios de difusión, en los que la presencia de la N-acetil-l-cisteína promociona notablemente la penetración de los fármacos. No se ha observado un efecto sinérgico de la N-acetil-l-cisteína y la urea en la promoción de la absorción de la triamcinolona acetónido a través de la membrana de pezuña bovina. Los tamaños moleculares juegan un papel importante, lo que ha imposibilitado la detección de la triacinolona acetónido a través de la lámina ungueal en los tiempos establecidos, posiblemente debido a que el intervalo de tiempo necesario para que atraviese la uña es mayor que el propio tiempo del ensayo. Sin embargo, la triamcinolona acetónido fue detectada en los ensayos realizados en pezuña, lo que manifiesta la diferente naturaleza de las estructuras queratínicas, y obliga a la evaluación cuidadosa de los resultados. La difusión del ciclopirox olamina a través de la lámina ungueal resulta suficientemente significativa para alcanzar niveles terapéuticos en la estructura, rebasando los valores de concentración mínima de inhibición para el tratamiento de la onicomicosis. Es por ello que los hidrogeles de polipseudorrotaxanos de poloxámero/ciclodextrina se perfilan como potenciales sistemas de liberación de fármacos a través de la lámina ungueal. Por lo tanto, los sistemas acuosos de pseudopolirrotaxanos de Pluronic F-127 y HP-ß-CD o M-ß-CD poseen propiedades adecuadas para la administración de fármacos por vía ungueal.