Síntesis y evaluación antitumoral de la vitamina d3, con movilidad restringida. Síntesis eficiente de los agentes antipsoriaticos tacalcitol, calcipotriol y sus análogos

Zusammenfassung

La mayoría de las funciones biológicas que desempeña la vitamina D3 tienen lugar a través de su forma hormonal activa , la 1a,25-dihidroxivitamina-D3.Entre estas funciones biológicas se encuentran la homeostasis del calcio y del fósforo , pero recientemente se ha descubierto que la vitamina D3 interviene en otros procesos como la diferenciación y maduración celular, procesos antiproliferativos, regulación del sistema inmunológico , etc. El primer objetivo de esta tesis es la síntesis de una serie de análogos de la 1a,25-(OH)2-d3 de cadena lateral rígida o semirrígida con el hidroxilo orientado hacia la región que ocupa en el cristal de Moras con el doble propósito de : 1)saber si la región definida en el cristal es biológicamente activa y 2)obtener análogos con propiedades selectivas y , en consecuencia, de potencial valor terpéutico (cáncer,psoriasis,osteoporosis,etc).Para la síntesis de estos análogos se ha utilizado : a)un acoplamiento tipo Wittig-Horner para generar el sistema triénico de la vitamina D;b)en el caso de los análogos rígidos, un acoplamiento catalizado por metales (Pd,Cu)para la síntesis de la cadena lateral ó en el caso delos análogos semirrígidos, una reacción aldólica para generar el anillo adicional.Los ensayos biológicos realizados a los análogos de cadena lateral rígida demostraron que son capaces de inducir la transcripción genética en células procedentes de cáncer de colon en un orden similar o superior que la propia hormona calcitriol presentando efectos calcémicos de cadena muy inferiores a los que produce la 1a,25-(OH)2-D3-Las pruebas biológicas realizadas a los análogos de cadena lateral semirrígida indican que estos compuestos tienen una baja afinidad de enclace al VDR y a la DBP mucho menor que el calcitriol.Sin embargo , presentan un efecto antiproliferativo en células cancerígenas HL-60 mucho mayor que la hormona. Se sabe que la hidroxilación en la posició