Nuevos factores en la homeostasis del cartílago articularadiponectina y obestatina

Resumo

La articulación es una estructura muy compleja que proporciona estabilidad y capacidad de flexión y movimiento al esqueleto. Las patologías que le afectan alteran esta capacidad. Las más frecuentes son la artrosis, que afecta principalmente al cartílago, y la artritis reumatoide, que afecta principalmente a la sinovia. El cartílago articular es un tejido conectivo especializado que minimiza la fricción y aumenta la estabilidad. Está compuesto por un único tipo celular, el condrocito, albergado en una compleja matriz extracelular compuesta mayoritariamente por diferentes tipos de colágeno y agrecano. El condrocito es la célula encargada del mantenimiento de la homeostasis de esta estructura. Los daños producidos en la articulación hacen que se desestabilice el equilibrio metabólico necesario para el correcto funcionamiento de la estructura y desencadenan patologías como la artritis reumatoide y la artrosis. La artritis reumatoide es una patología que afecta a la sinovia y que lleva asociado un fuerte componente autoinmune e inflamatorio. La sinovia prolifera y se forma una estructura agresiva denominada pannus. El pannus afecta al cartílago y al hueso subyacente. La inflamación se perpetúa por la síntesis de citoquinas por parte de los condrocitos, sinoviocitos, adipocitos y células del sistema inmune infiltradas en el tejido sinovial. La artritis reumatoide lleva asociada un síndrome caquéctico en el que se mantiene un peso corporal estable con un incremento de la masa grasa. El tejido adiposo está emergiendo como un importante órgano endocrino que sintetiza un elevado número de sustancias implicadas en procesos inflamatorios y metabólicos, de forma que se ve muy relacionado con la enfermedad. La artrosis es una patología articular degenerativa que afecta al cartílago. Está asociada al envejecimiento y al sobrepeso (como componente mecánico). La lesión del cartílago desestabiliza el metabolismo de los condrocitos, incapaces de reparar el daño, alterando el equilibrio entre síntesis y degradación de la matriz extracelular. La obesidad es un factor de riesgo importante, como componente mecánico y como productor de sustancias pro-inflamatorias. El tejido adiposo blanco se considera un órgano endocrino capaz de sintetizar un elevado número de sustancias que se han llamado adipoquinas. Gran parte de estas sustancias son necesarias para el metabolismo del tejido adiposo y muchas otras actúan a diferentes niveles como citoquinas y hormonas. La adipoquina más estudiada es la leptina, que actúa como señal anorexigénica a nivel del sistema nervioso central y que tiene funciones pro-inflamatorias sobre condrocitos. La adiponectina es una proteína que circula a elevadas concentraciones en sangre. Se ha estudiado principalmente como modulador del metabolismo de ácidos grasos y glucosa, y se ha visto que a nivel vascular tiene propiedades anti-inflamatorias. A nivel del cartílago se ha sugerido que está implicada en la destrucción del mismo y se le han atribuido funciones pro-inflamatorias. La visfatina se ha estudiado como proteína insulina-mimética y se ha visto relacionada con el síndrome metabólico. A nivel inflamatorio parece estimular y verse estimulada por diferentes citoquinas correlacionándose con el grado de inflamación. La resistina se ha estudiado como molécula que induce resistencia a insulina. A nivel articular hay datos controvertidos, algunos autores la ven relacionada con inflamación articular y otros no ven diferencias. La obestatina es una proteína recientemente descubierta que deriva del mismo péptido que la ghrelina y se le han atribuido funciones antagónicas. La ghrelina actúa como molécula opuesta a la leptina a nivel de ingesta, estimula la ingesta y disminuye la pérdida de masa corporal en modelos de caquexia. Además, a nivel articular se ha visto implicada en el metabolismo del condrocito y como sustancia que relaciona el metabolismo óseo con la homeostasis energética. Se han encontrado resultados contradictorios con respecto a la obestatina como antagonista de la ghrelina. Objetivos: Determinar los niveles plasmáticos de leptina, adiponectina, visfatina y resistina en pacientes con artritis reumatoide y en individuos sanos. Estudiar el efecto de la adiponectina sobre condrocitos en cultivo y la ruta a través de la cuál ejerce su función. Estudiar el efecto de la obestatina sobre condrocitos en cultivo Resultados: Hemos visto que en pacientes con artritis reumatoide los niveles plasmáticos de leptina, adiponectina y visfatina están aumentados y que los de resistina no se ven modificados. Los receptores de adiponectina están presentes en los condrocitos y son funcionales. La adiponectina induce la acumulación de nitritos en el medio de cultivo a través de la nitróxido sintasa vía PI3K. Induce la producción de IL-6, MCP-1, MMP-3 y MMP-9. La obestatina está presente en el sobrenadante celular de condrocitos en cultivo y se une específica y débilmente a ellos. Hace disminuir la actividad metabólica sin afectar al ciclo celular. No modifica la captación de ácidos grasos ni de glucosa ni la producción de las metaloproteasas de matriz MMP-3 y MMP-9. Conclusiones: Los niveles plasmáticos de leptina, adiponectina y visfatina están aumentados en pacientes con artritis reumatoide con respecto a sujetos sanos. Los niveles plasmáticos de resistina no están modificados. La adiponectina, sobre distintos tipos de condrocitos en cultivo, ejerce un papel pro-inflamatorio activando la síntesis de óxido nítrico mediante la activación de la nitróxido sintasa tipo 2 y estimula la producción de IL-6, MCP-1, MMP-3 y MMP-9 vía PI3K. Por ello, parece estar ejerciendo un papel en el desarrollo de las patologías articulares que cursan con un cierto componente inflamatorio como son la AR y la OA. La obestatina disminuye la actividad metabólica de los condrocitos sin ejercer ningún otro efecto sobre el metabolismo de estas células.