Estudio de la función supresora de tumores de p130RbI2 y p107RbI1evidencias genéticas y mecanismos de acción

Resumo

La familia de proteínas de retinoblastoma incluye, además del producto del gene de susceptibilidad a retinoblastoma (pRb), otros 2 miembros, p130Rbl2 y p107Rbl1. Estas 3 proteínas actúan como inhibidores de la progresión del ciclo celular mediante su unión a los miembtros de la familia de factores de transcripción E2F, a los que inactivan. La capacidad supresora de tumores de pRb está ampliamente documentada, tanto en humanos como en modelos animales; en cambio, aunque existen ciertas evidencias que indican que p130 y p107 pueden jugar un papel en el desarrollo de tumores humanos, el estudio de la función antioncogénica de p130 y p107 en animales se ha visto dificultado por la falta de modelos. Los ratones knock-out (KO) para cada uno de los genes, p130 y p107, no desarrollan tumores espontáneos en un fondo genético mixto C57BL/129J. En cambio, se ha descrito que la ausencia de p27Kip1, un inhibidor de CDKs, en ratones provoca la aparición de tumores espontáneos de hipófisis y de médula adrenal. La inactivación de p27 colabora con muchos estímulos protumorales agravando el fenotipo tumoral. Por lo tanto, decidimos obtener ratones KO para p130 y p107 en combinación con p27, para desenmascarar el posible papel antitumoral de estas proteínas. El objetivo del presente trabajo es utilizar cepas de ratones que combinen la inactivación en p130 y p107 con p27 como modelos genéticos para determinar cómo contribuyen p130 y p107 al desarrollo tumoral, qué funciones bioquímicas de estas moléculas son importantes para la tumorigénesis y qué genes aparecen alterados debido a la inactivación de estas proteínas.