Pd-caltalyzed borylative cyclization reactions of polyunsaturated compounds. Synthesis of alkyl- and allylboranates

Resumo

¿La continua búsqueda de moléculas biológicamente activas es una de las áreas de investigación más extensas en la cual la química orgánica juega un papel fundamental. Dado que la mayoría de estas moléculas, incluso los productos naturales de uso comercial, se sintetizan en el laboratorio, existe una constante demanda de nuevos métodos para la construcción selectiva de enlaces C¿C. La mayoría de las nuevas reacciones de interés sintético que se vienen desarrollando durante los últimos años surgen de la química organometálica de los metales de transición. Las reacciones de acoplamiento de electrófilos orgánicos con compuestos organometálicos nucleófilos (de Mg, Zn, Al, Zr, Sn, Si, B) catalizadas por metales de transición han ampliado el arsenal de procesos sintéticamente útiles y se han convertido en herramientas de uso común a la hora de formar nuevos enlaces C¿C.1 R BY2 R' X R R' [MLn] + Y = alquilo, OH, OR'' M = Pd, Ni R, R' = arilo, alquenilo,alquinilo La reacción de este tipo que más se ha desarrollado recientemente es la de Suzuki (o Suzuki-Miyaura), que consiste en el acoplamiento de haluros o triflatos orgánicos como electrófilos y organoboranos como nucleófilos, y está catalizada por complejos de Pd y en algunos casos de Ni.2 La reacción es aplicable a diversos nucleófilos de B (triorganoboranos, ácidos borónicos y boronatos; que pueden ser derivados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo). Desde su publicación en 1979, la síntesis y aplicación de ácidos borónicos y de sus derivados ha experimentado un crecimiento exponencial, situándose en primera línea como intermedios en síntesis orgánica.3 Por tanto, el desarrollo de nuevos métodos para la preparación de derivados de B, especialmente ácidos borónicos, ésteres de ácidos borónicos y sales de trifluoroborato, resulta especialmente útil dada su potencial aplicación en este tipo de reacciones de acoplamiento para la formación de nuevos enlaces C¿C. Además, otras muchas ¿ En este resumen se ha respetado la numeración de los compuestos tal y como aparece en los capítulos siguientes. La numeración de las referencias bibliográficas es, sin embargo, independiente del resto de las secciones que componen esta memoria. 1 Metal-catalysed Cross-coupling Reactions; de Meijere, A., Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004. 2 (a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. (b) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168. (c) Miyaura, N. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11-59. (d) Kotha, S.; Lahiri, K.; Kashinath, D. Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695. (e) Hassan, J.; Sévignon, M.; Gozzi, C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469. (f) Molander, G. A.; Ellis, N. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275-286. (g) Doucet, H. Eur. J. Org. Chem. 2008, 2013-2030. 3 Boronic Acids; Hall, D. G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2005. propiedades caracterizan a los compuestos de B, como pueden ser su comportamiento como ácido de Lewis débil que se traduce en una reactividad atenuada y los hace fácilmente manipulables, y su baja toxicidad, ya que su degradación final a ácido bórico los convierte en compuestos respetuosos con el medioambiente. B R' R R'' borano B R' R OH ácido borínico B OH R OH ácido borónico B OH HO OH ácido bórico B OR' R OR' éster borónico (R' = alquilo o arilo) O B O B O B R R R boroxina Existen un gran número de métodos descritos en la bibliografía para la preparación de boranos. Por ejemplo la reacción de compuestos organometálicos (organolíticos y organomagnésicos) con boratos,4 la transmetalación directa de haluros con compuestos bimetálicos de boro (B2pin2)5 o de boranos con otros compuestos metálicos (silanos),6 la hidroboración de alquenos y alquinos,7 la bismetalación de compuestos insaturados8 o la borilación directa por activación de enlaces C¿H.9 4 (a) Matteson, D. S.; Peacock, K. J. Org. Chem. 1963, 28, 369-371. (b) Stürmer, R. Angew., Chem., Int. Ed. 1990, 29, 59-60. (c) Das, S.; Alexeev, V. L.; Sharma, A. C.; Geib, S. J.; Asher, S. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7719-7722. 5 Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510. 6 Itami, K.; Kamei, T.; Yoshida, J.-I. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14670-14671. 7 Beletskaya, I.; Pelter, A. Tetrahedron Lett. 1997, 53, 4957-5026. 8 Diboración: (a) Marder, T. B.; Norman, N. C. Top. Catal. 1998, 5, 63-73. (b) Ishiyama, T.; Miyaura, N. J. Organomet. Chem. 2000, 611, 392-402. (c) Burks, H. E.; Liu, S.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8766-8773. Borilsililación: (d) Onozawa, S.; Hatanaka, Y.; Tanaka, M. Chem. Commun. 1997, 1229-1230. (e) Ohmura, T.; Taniguchi, H.; Suginome, M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13682- 13683. Borilestannilación: (f) Onozawa, S.; Hatanaka, Y.; Sakakura, T.; Shimada, S.; Tanaka, M. Organometallics 1996, 16, 5450-5452. (g) Onozawa, S.; Hatanaka, Y.; Tanaka, M. Chem. Commun. 1999, 1863-1864. 9 Re, Fe, W: (a) Waltz, K.M.; Hartwig, J. F. Science 1997, 277, 211-213. (b) Chen, H.; Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 3391-3393. Rh: (c) Lawrence J. D.; Takahashi M.; Bae C.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15334-15335. (d) Mkhalid, I. A. I.; Coupes, R. B.; Edes, S. N.; Coventry, D. N.; Souza, F. A. S.; Thomas, R. L.; Hall, J. J.; Bi, S.-W.; Lin, Z.; Marder, T. B. Dalton Trans. 2008, 1055-1064. Ru: (e) Murphy, J. M.; Lawrence J. D.; Kawamura, K.; Incarvito, C.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13684-13685. FG n H Cp*Rh(¿4-C6Me6) (4-6mol%) 150 ºC B2pin2 FG Bpin n H2 R1 R2 R1 R2 Pt(PPh Bpin Bpin 3)4 (3 mol%) DMF, 80 ºC B2pin2 B(OR')2 H R H R H H-B(OR')2 [Rh] or [Ir] H R B(OH)2 3O+ X R B(OR')2 R B(OH)2 R H3O+ X = Br, I, OTf (R'O)2B B(OR')2 o H B(OR')2 Pd(0), base DG H R i. R''Li ii. B(OR')3 DG B(OR')2 R H3O+ DG B(OH)2 R DG = grupo director Activación C-H Diboración Hidroboración Transmetalación Reacción con organometálicos FG = grupo funcional Este amplio conjunto de derivados de boro no sólo ha encontrado su aplicación en la reacción de Suzuki, sino que existen un gran número de reacciones que emplean esta serie de compuestos, independientemente de su comportamiento como nucleófilos o electrófilos, como intermedios para la obtención de otros grupos funcionales, como la oxidación a alcoholes,10 la aminación,11 o la halogenación,12 y también para la formación de enlaces C¿C mediante otros procedimientos. Entre las reacciones más destacadas se encuentran la alilación de compuestos carbonílicos a partir de alilboronatos,13 la adición no catalizada a iminas,14 la adición a aldehídos15 y alquenos16 10 (a) Ainley, A. D.; Challenger, F. J. Chem. Soc. 1930, 2171-2180. (b) Tripathy, P. B.; Matteson, D. S. Synthesis 1990, 200-206. 11 (a) Brown, H. C.; Kim, K.-W.; Cole, T. E.; Singaram, B. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6761-6764. (b) Prakash, G. K. S.; Panja, C.; Mathew, T.; Surampudi, V.; Petasis, N. A.; Olah, G. A. Org. Lett. 2004, 6, 2205-2207. 12 (a) Brown, H. C.; De Lue, R. B. Synthesis 1976, 114-116. (b) Szumigala, R. H., Jr.; Devine, P. N.; Gauthier, D. R., Jr.; Volante, R. P. J. Org. Chem. 2004, 69, 566-569. 13 (a) Blais, J.; L¿Honoré, A.; Soulié, J.; Cadiot, P. J. Organomet. Chem. 1974, 78, 323-337. (b) Denmark, S. E.; Almstead, N. G. Modern Carbonyl Chemistry; Otera, J., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000, capítulos 10 y 11. (c) Kennedy, J. W. J.; Hall, D. G. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 4732-4739. (d) Rauniyar, V.; Zhai, H.; Hall, D. G. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8481-8490. 14 (a) Petasis, N. A.; Akritopolou, I. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583-586. (b) Sieber, J. D.; Liu, S.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2214-2215. 15 Sakai, M.; Ueda, M.; Miyaura, N. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 3279-3281. 16 Sakai, M.; Hayashi, H.; Miyaura, N. Organometallics 1997, 16, 4229-4231. catalizada por Rh, el acoplamiento tipo Heck a alquenos17 y alquinos,18 o la formación de enlaces C¿heteroátomo con nucleófilos heteroatómicos catalizada por Cu.19 R1 B(OH)2 R2 XH R1 XR2 Cu(OAc)2 base R1 = alquenilo, arilo R2 = alquenilo, arilo, heteroarilo X = O, NR3, S, C(O)N, etc. R1 B(OH)2 O R2 CO2H O H R3R4NH R2 OH R1 R2 R3R4N CO2H R1 R2 R3R4N OH O R2 H EWG R2 R1 OH R2 R1 EWG R2 Rh(I), base Pd(II) cat. O2 R2 R1 R2 B OR OR RZ RE O B OR OR RZ RE H R R OH RE RZ O R H B O O H2O2, NaOH THF/H2O desde 0 ºC a t.a. 2.5 h OH Por otro lado, gran parte de las sustancias biológicamente activas que se encuentran en la naturaleza o que se sintetizan en la industria farmacéutica contienen ciclos carbonados o heterociclos como esqueletos básicos en su estructura. Con el fin de disponer de nuevos procedimientos para la construcción de estos esqueletos cíclicos, durante los últimos años se han desarrollado un gran número de reacciones de ciclación de especies poliinsaturadas y catalizadas por metales de transición. Estas metodologías 17 Rh: (a) Zou, G.; Wang, Z.; Zhu, J.; Tang, J. Chem. Commun. 2003, 2438-2439. Ru: (b) Farrington, E. J.; Brown, J. M.; Barnard, C. F. J.; Rowsell, E. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 169-171. Ir: (c) Koike, T.; Du, X.; Sanada, T.; Danda, Y.; Mori, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 89-92. 18 Zou, G.; Zhu, J.; Tang, J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8709-9711. 19 (a) Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R.-P.; Winters, M. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933- 2936. (b) Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449. han permitido la preparación de sistemas cíclicos de forma altamente selectiva con una elevada economía atómica y en muchos de los casos aplicable en la industria gracias a las suaves condiciones de reacción empleadas. Entre los compuestos poliinsaturados más utilizados en química organometálica para este fin destacan los 1,6-eninos por su variada reactividad con diferentes catalizadores metálicos.20 Se pueden distinguir varios tipos de reacciones de ciclación que involucran esta serie de compuestos en función de la forma de coordinación del metal al enino. La coordinación simultánea de alqueno y alquino al metal conduce al complejo XXX, mientras la coordinación única del triple enlace da lugar al complejo XXXI, que puede reaccionar por ataque nucleófilo del alqueno. Z R Z R Z R MXn MXn XXXI XXX Además, en función de los productos de cicloisomerización obtenidos, cabe clasificar estas reacciones en dos tipos: (a) reacciones de tipo Alder-énica,20c y (b) reacciones de transposición de esqueleto.21 Las reacciones de tipo Alder-énica, pueden transcurrir a través de tres tipos de mecanismos: (a) Hidrometalación del alquino con especies M¿H para dar complejos intermedios tipo vinilmetal XLI. (b) Ciclometalación oxidante por coordinación simultánea a ambas insaturaciones, formando así un complejo de metalaciclopenteno XLII. (c) Formación de un complejo de ¿-alilo XLII en el doble enlace que puede reaccionar posteriormente con el triple enlace. 20 (a) Negishi, E.; Copéret, C.; Ma, S.; Liou, S.-Y.; Liu, F. Chem. Rev. 1996, 96, 365-393. (b) Trost, B. M.; Toste, D. F.; Pinkerton, A. B. Chem. Rev. 2001, 101, 2067-2096. (c) Aubert, C.; Buisine, O.; Malacria, M. Chem. Rev. 2002, 102, 813-834. (d) Lloyd-Jones, G. C. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 215- 236. (e) Echavarren, A. M.; Nevado, C. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 431-436. (f) Zhang, L.; Sun, J.; Kozmin, S. A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2271-2296. (g) Michelet, V.; Toullec, P. Y.; Genêt, J.-P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2-50. 21 (a) Schmidt, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 4996-4999. (b) Diver, S. T.; Giessert, A. J. Chem. Rev. 2004, 104, 1317-1382. Cicloisomerización Alder-énica Transposiciones de esqueleto Z MLn XLI Z Z M Z M Z H M Z a b c MLn R R R R XLII R XLIII Las transposiciones de esqueleto, a su vez, pueden clasificarse en dos tipos: (a) Reacciones de metátesis, catalizadas por complejos carbénicos. (b) Reacciones catalizadas por complejos no carbénicos de metales de transición. No cabe duda de que, en los últimos años, las reacciones de tipo tándem, en las cuales el proceso de ciclación catalizado por un metal de transición y la funcionalización del ciclo formado tienen lugar en una única etapa de reacción, se han convertido en una estrategia sintética muy importante debido a su aplicación en la síntesis de moléculas complejas de manera altamente átomo-económica. Cabe destacar la frecuente participación del Pd como catalizador en una gran variedad de reacciones de tipo tándem de ciclación-funcionalización.22 Así, por ejemplo, se han estudiado las ciclaciones reductoras23 u oxidantes24 o las adiciones nucleófilas como las hidroxiciclaciones25 y alcoxiciclaciones.26 Más recientemente, las reacciones de ciclometalación27 en las cuales tiene lugar la formación de un enlace C¿C y un enlace C¿M (siendo M = Si, Sn) han facilitado la funcionalización posterior de la molécula resultante a través del fragmento metálico incorporado al ciclo formado. 22 Michelet, V.; Toullec, P. Y.; Genêt, J.-P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2-50. 23 (a) Trost, B. M.; Rise, F. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3161-3163. (b) Jang, H.-Y.; Krische, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7875-7880. 24 (a) Tong, X.; Beller, M.; Tse, M. K. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4906-4907. (b) Weibes, L. L.; Lyons, T. W.; Cychosz, K. A.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5836-5837. 25 Nevado, C.; Charrualult, L.; Michelet, V.; Nieto-Oberhuber, C.; Muñoz. M. P.; Méndez, M.; Rager, M.-N.; Genêt, J.-P.; Echavarren, A. M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 706-713. 26 (a) Méndez, M.; Muñoz, M. P.; Echavarren, A. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11549-11550. (b) Muñoz, M. P.; Méndez, M.; Nevado, C.; Cárdenas, D. J.; Echavarren, A. M. Synthesis 2003, 2898- 2902. 27 Beletskaya, I.; Moberg, C. Chem. Rev. 2006, 106, 2320-2354. EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C HSiCl3 (0.1 M) [(¿3-C3H5)Pd(cod)]PF6 (0.5 mol%) CH2Cl2, t.a, 0.1 h 95% SiCl3 O PdCl2 (10 mol%) TPPTS (30 mol%) dioxano/H2O (6:1), 80 ºC, 3 h 40% O Ph Ph H OH La aplicación de estos procedimientos de ciclación a sustratos que poseen más de dos insaturaciones, ha permitido atrapar los complejos de metales de transición intermedios por reacción intramolecular con otros dobles o triples enlaces.28 De esta manera se han obtenido compuestos policíciclicos a los cuales también se pueden aplicar las estrategias de metalación29 y posterior funcionalización. Z Z Z Z [Pd] [Pd] Z Z [Pd] Z Z [Pd] Z Z Comparados con alquenos y alquinos, los alenos han sido mucho menos estudiados como participantes en la formación de nuevos enlaces C¿C. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que son intermedios muy versátiles.30 La combinación de un aleno con un alquino o con un alqueno conduce a la obtención de aleninos31 y 28 (a) Trost, B. M.; Lee, D. C. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7255-7258. (b) Trost, B. M.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12491-12509. 29 Bennacer, B.; Fujiwara, M.; Lee, S-Y.; Ojima, I. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17756-17767. 30 (a) Hashmi, A. S. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3590-3593. (b) Modern Allene Chemistry; Krause, N.; Hashmi, A. S. K., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004; Vols. 1-2. 31 Cicloisomerización de aleninos: Ti: (a) Urabe, H.; Takeda, T.; Hideura, D.; Sato, F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11295-11305. Ru: (b) Saito, N.; Tanaka, Y.; Sato, Y. Organometallics 2009, 28, 669-671. Rh: (c) Brummond, K. M.; Chen, H.; Sill, P.; You, L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15186-15187. Pd: (d) Oh, C. H.; Jung, S. H.; Park, D. I.; Choi, J. H. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2499-2502. Pt: (e) Zriba, R.; Gandon, V.; Aubert, C.; Fensterbank, L.; Malacria, M. Chem. Eur. J. 2008, 14, 1482-1491. Au: (f) Cheong, P. H.-Y.; Morganelli, P.; Luzung, M. R.; Houk, K. N.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4517-4526. enalenos,32 respectivamente. Ambos sustratos han sido estudiados en reacciones de cicloisomerización en procesos catalizados por metales de transición y presentan diferentes caminos de reacción dependiendo del metal empleado y de la diferente reactividad que existe entre alquinos, alenos y alquenos. [RhCl(cod)]2 (5 mol%) P[(o-Tol)3O] (10 mol%) dioxano, 110 ºC, 18 h 92% MeO2C MeO2C MeO2C MeO2C Pd(PPh3)4 (5 mol%) HCOOH (1.2 equiv) dioxano, 50 ºC, 1 h 81% (1:1) TBSO TBSO TBSO También se han descrito procesos de tipo tándem de ciclación-funcionalización, si bien los procesos de metalación33 han sido poco estudiados. Teniendo en cuenta estos antecedentes y la conveniencia de preparar nuevos compuestos de boro más elaborados que faciliten la síntesis de sustancias más complejas, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral fue el desarrollo de una nueva reacción de ciclación borilativa de amplia aplicación a diferentes compuestos poliinsaturados. Z R' R'' Z R'' R' [MLn] (RO)2B B(OR)2 B(OR)2 B(OR)2 Z R'' R' B(OR)2 Z R'' R' B(OR)2 32 Cicloisomerización de enalenos: Ru: (a) Mukai, C.; Itoh, R. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3971-3974. Rh: (b) Makino, T.; Itoh, K. J. Org. Chem. 2004, 69, 395-405. Pd: (c) Närhi, K.; Franzén, J.; Bäckvall J.-E. Chem. Eur. J. 2005, 11, 6937-6943. Au: (d) Horino, Y.; Yamamoto, T.; Ueda, K.; Kuroda, S.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2809-2811. 33 Hidrosililación de aleninos: (a) Shibata, T.; Kadowaki, S.; Takagi, K. Organometallics 2004, 23, 4116- 4120. Diestannilación y silisestannilación de aleninos: (b) Kumareswaran R.; Shin, S.; Gallou, I.; RajanBabu, T. V. J. Org. Chem. 2004, 69, 7157-7170. El objetivo principal del trabajo se abordó inicialmente ensayando la reacción de 1,6- eninos en presencia de bis(pinacolato)diboro y con diferentes catalizadores de Pd. Los estudios preliminares revelaron la fomación de los productos resultantes de una carbociclación y una 1,7-hidroboración formal del enino de partida. La reacción conducía esencialmente a la obtención de alquilboronatos homoalílicos con rendimientos bajos (ca. 20%) junto con otros productos derivados de procesos de ß- eliminación. Tras la optimización de la reacción se pudo concluir que las mejores condiciones de trabajo eran aquéllas que empleaban Pd(OAc)2 (5 mol%) como precatalizador, bis(pinacolato)diboro (B2pin2, 1.2 equiv) y MeOH (1 equiv) en tolueno a 50 ºC.34 Z R R' Z R' B O O R O B O B O O + MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC 14-95% Pd(OAc)2 (5 mol%) (1.2 equiv) 1 2 Hay que destacar que en el proceso tenía lugar la formación de un nuevo enlace C¿C, de otro C¿B y de dos nuevos centros asimétricos de manera estereoespecífica. Además, el procedimiento resultó general, y dio lugar a una gran variedad de alquilboronatos a partir de diferentes tipos de eninos. Así, tanto eninos terminales como internos con diferente sustitución en el triple enlace, dobles enlaces con grupos coordinantes en posición alílica (éteres y acetatos) y grupos no coordinantes dieron lugar a los productos de reacción con rendimientos de moderados a muy buenos. Z = C(CO2Et)2 93% Z = C(CO2Me)2 30% Z = C(CO2Et)2 80% Z Me Z MeO Me Z Me Ph Z = C(CO2Et)2 95% Z MeOCO Me 30% TsN MeOCO Z = C(CO2Me)2 76% Z PhOCO Bpin Bpin Bpin Bpin Bpin Bpin 34 Marco-Martínez, J.; López-Carrillo, V.; Buñuel, E.; Simancas, R.; Cárdenas, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1874-1875. También se ensayaron eninos con diferentes puentes en la cadena carbonada (malonato, éter, amida, bis(sulfonil)metano, metileno), obteniéndose los mejores resultados para los malonatos. Hay que puntualizar que en algunos casos se obtuvieron como productos mayoritarios los alquilboronatos derivados de ciclopropano, aunque en cantidades moderadas (ca. 30%). La estereoespecificidad en la formación de los nuevos centros estereogénicos pudo ser demostrada mediante la reacción de ambos isómeros (Z y E) de los eninos 1a y 1b, lo que dió lugar, en cada caso, a la formación del correspondiente diastereoisómero de forma exclusiva. La configuración relativa de los nuevos centros pudo ser asignada mediante el análisis por difracción de rayos X de un monocristal del alquilboronato 2b. MeO2C MeO2C OCOPh B MeO2C MeO2C H H O O (E)-1b PhOCO 2b' MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC B2pin2 (1.2 equiv) Pd(OAc)2 (5 mol%) B O O PhOCO H MeO2C MeO2C 2b H MeO2C MeO2C 1b OCOPh Para justificar la formación de los productos obtenidos, se propusieron tres posibles mecanismos de reacción: (a) inserción del triple enlace en un hidruro de Pd formado en el medio de reacción tras reducción del precatalizador de Pd(II) a Pd(0), (b) ciclometalación oxidante y (c) formación de derivados de ciclopropilcarbeno. Con el fin de obtener evidencias que apoyaran alguna de estas posibilidades, se realizaron una serie de cálculos computacionales a nivel DFT. Los valores de energía obtenidos de esta forma parecen reforzar la hipótesis de la formación de un hidruro de Pd y la posterior inserción del alquino como mecanismo más probable. Z R1 LmPd H R2 Z R2 PdLn R1 H Z PdLn R2 R1 MeO2C MeO2C R PdLn Ph PdLn Ph R MeO2C MeO2C inserción-1,2 En cuanto a la formación del derivado de ciclopropano, podría explicarse mediante una inserción del doble enlace exocíclico en el enlace C¿Pd del complejo intermedio alquilpaladio. Merece la pena destacar que la transmetalación de B2pin2 es más rápida que una posible ß-eliminación en el intermedio de alquilpaladio formado (A) tras la ciclación. Este hecho puede deberse a la coordinación intramolecular del paladio con el doble enlace exocíclico formado y en aquellos casos en los que exista un grupo coordinante en posición alílica al doble enlace inicial, una coordinación adicional a dicho grupo. También hay que mencionar, que el doble enlace exocíclico resultante siempre tiene geometría E, debido a que la inserción del alquino en el hidruro de Pd tiene lugar de manera syn. Z Pd R B L O O Z R B O B2pin2 O A eliminación reductora Z R H H H L O O Me AcO AcO Pd transmetalación Se planteó la extensión de la reacción a sustratos en los cuales el intermedio de alquilpaladio A pudiera ser atrapado por otra instauración, y de esta manera llevar a cabo dos ciclaciones consecutivas con la correspondiente incorporación del Bpin. Para ello, se ensayó la reacción con 6-en-1,11-diinos para los cuales se esperaba que, tras la primera ciclación, el intermedio de alquilpaladio ciclara directamente sobre la segunda unidad de alquino para así obtener un intermedio de alquenilpaladio que diera lugar a alquenilboronatos. Sin embargo, cuando la reacción se llevó a cabo con estos sustratos en las condiciones optimizadas se obtuvieron alilboronatos bicíclicos resultado de la formación consecutiva de dos nuevos enlaces C¿C y otro C¿B.35 (1.2 equiv) 25 26 O B O B O O + Pd(OAc)2 (5 mol %) Z Z Z Z B R O O R' R R' MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC 36-83% 35 Marco-Martínez, J.; Buñuel, E.; Muñoz-Rodríguez, R.; Cárdenas, D. J. Org. Lett. 2008, 10, 3619-3621. La reacción se llevó a cabo sobre diferentes tipos de 6-en-1,11-diinos, principalmente por modificación en la sustitución sobre los triples enlaces. Así, se prepararon endiinos simétricos, terminales e internos, tanto con geometría Z como E en el doble enlace. El proceso tuvo lugar con mayores rendimientos para los alilboronatos que provenían de endiinos con geometría Z en el doble enlace. Sin embargo, la reacción sólo resultó satisfactoria en presencia de puentes malonato y derivados de acetato. Bpin MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me Ph Me OAc OAc AcO AcO 38% 65% 80% Bpin Bpin Ph Me La formación de dos nuevos centros asimétricos de manera estereoespecífica pudo confirmarse al obtener productos diastereoisómeros en las reacciones de los endiinos (Z)-25b y (E)-25b. Por tanto podría considerarse que la información estereoquímica contenida en el doble enlace inicial del endiino se transmite a través de los intermedios de reacción hasta determinar la estereoquímica del producto final. La configuración relativa de los nuevos centros se determinó mediante análisis por difracción de rayos X de un monocristal del alilboronato 26b. (83%) MeO2C MeO2C MeO2C CO2Me Me Me B MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me O O Me Me H MeO2C MeO2C MeO2C CO2Me Me Me B MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me O O Me Me H (E)-25b MeOH (1 equiv) tolueno B2pin2 (1.2 equiv) Pd(OAc)2 (5 mol%) (Z)-25b (70%) 26b 26b' 50 ºC 70 ºC Cuando la reacción se llevó a cabo con endiinos asimétricos resultó ser, además, regioselectiva con respecto a la inserción del alquino en el hidruro de Pd, ya que los triples enlaces terminales eran más reactivos que los internos. Este comportamiento está de acuerdo con los cálculos computacionales a nivel DFT. Bpin MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me 59% Me Bpin MeO2C MeO2C CO2Me CO2Me 53% Ph Además, la obtención de derivados de 1,3-dienos en ausencia de B2pin2 parecía indicar la existencia de un proceso de ß-eliminación del hidrógeno del ciclo durante el transcurso de la reacción. Z R Z PdLn R' Z R Z R' LnPd H Z R H LnPd H Z R Z R Z R' PdLn ¿-eliminación En otros casos, principalmente para los endiinos con geometría E en el doble enlace, se obtuvieron compuestos tricíclicos, probablemente mediante la cicloadición de Diles- Alder intramolecular del 1,3-dieno correspondiente. Z R Z R (Z,E)-27 MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC Pd(OAc)2 (5 mol %) Z R Z R Z Z R R Z Z R R Z = C(CO2R')2 ¿ ¿ (Z,E)-25a : R = H (Z,E)-25c : R = Ph Cicloadición Diels-Alder 29a : R = H 29b : R = Ph 28a : R = H 28b : R = Ph Posteriormente se decidió cambiar el orden de las insaturaciones, es decir, preparar 1- en-6,11-diinos, en los cuales una unidad de diino y otra de enino comparten el triple enlace que actúa de puente en la molécula. Al someter a estos nuevos endiinos a las condiciones optimizadas de reacción, se obtuvieron los esperados alquilboronatos bicíclicos por formación consecutiva de dos nuevos enlaces C¿C y uno C¿B. MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC 14-81% Z Z Z Z O B O B O O + R R R' B O O R' (1.2 equiv) 40 Pd(OAc)2 (5 mol %) 41 En este caso el intermedio de alquenilpaladio formado tras la primera ciclación quedaría atrapado directamente por el doble enlace terminal, pasando a formar un intermedio de alquilpaladio, que finalmente, tras transmetalación de B2pin2 y eliminación reductora, darían lugar a los alquilboronatos homoalílicos. Z PdLn Z' Z Z' R' R' PdLn R R Z PdLn R H Z' R' Para analizar la generalidad de la reacción con este tipo de sustratos, se introdujeron diferentes modificaciones en el doble enlace. Así se prepararon endiinos con grupos coordinantes en la posición alílica (acetatos) y no coordinantes, obteniéndose rendimientos buenos cuando ambos puentes eran derivados de malonato. MeO2C MeO2C MeO2C CO2Me Bpin 60-71% MeO2C MeO2C MeO2C CO2Me Bpin OAc 66% MeO2C MeO2C MeO2C CO2Me 80% Bpin La estereoespecificidad del proceso de formación de los dos nuevos centros asimétricos pudo ser confirmada una vez más mediante la obtención de los correspondientes diastereoisómeros cuando se partía de endiinos con geometría opuesta en el doble enlace. La configuración relativa se estableció por analogía con la obtenida para los eninos, dado que la segunda ciclación de estos endiinos, donde se generan los nuevos estereocentros, es el mismo proceso para ambos tipos de sustratos. Z Z Bpin H OCOR Z Z Bpin H OCOR Z Z MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC B2pin2 (1.2 equiv) Pd(OAc)2 (5 mol %) 40b : R = Me 40c : R = Ph OCOR Z Z ROCO MeOH (1 equiv) tolueno, 50 ºC B2pin2 (1.2 equiv) Pd(OAc)2 (5 mol %) (E)-40b : R = Me (E)-40c : R = Ph Z Z 41b : R = Me (22 h, 66%) 41c : R = Ph (23 h, 70%) 41b' : R = Me (6 h, 30%) 41c' : R = Ph (21 h, 25%) 42 Z = C(CO2Me)2 Z = C(CO2Me)2 La gran ventaja de estos sustratos consistía en la posibilidad de llevar a cabo la reacción con compuestos que contenían puentes diferentes a derivados de malonato, como son éter, amida, metileno o bis(sulfonil)metano, obteniéndose mejores rendimientos cuando este tipo de puentes se encontraban situados en el fragmento de enino. TsN MeO2C CO2Me Bpin 44% N Ts MeO2C Bpin MeO2C 51% O MeO2C Bpin MeO2C 41% O MeO2C CO2Me Bpin 14% Sin embargo, cuando el alquino terminal era sustituido con diferentes grupos (Me, Ph, CO2Me), la reacción daba lugar a mezclas de productos ya que ambas unidades de alquino interno competían dada su similar reactividad. Además de todos estos resultados, se decidió estudiar el comportamiento de la reacción en otra serie de sustratos más sencillos como dienos y diinos. Desafortunadamente, ninguno de los dos tipos de sustrato dio lugar a resultados satisfactorios ya que los diinos parecías sufrir procesos de polimerización dada su elevada reactividad bajo las condiciones de reacción. Por el contrario, lo dienos no reaccionaban en dichas condiciones de reacción recuperándose los sustratos de partida inalterados. Con el fin de estudiar sustratos que contuvieran otro tipo de insaturaciones, se llevó a cabo la preparación de 1,5- y 1,6-aleninos y 1,5-enalenos. Cuando los 1,5-aleninos (60) se sometieron a las condiciones de reacción mencionadas anteriormente, se obtuvo una mezcla de dos alilboronatos, 61 y 62, resultantes de una ciclación para dar anillos de cinco eslabones. La formación de estos regioisómeros implica formalmante una 1,7- y una 1,5-hidroboración, respectivamente, con la correspondiente ciclación, dando lugar a la formación de un enlace C¿C y un enlace C¿ B en una única operación sintética.36 O B O B O O + Pd(OAc)2 (5 mol%) (1.2 equiv) Z Z B Z B R' R'' R' R'' R' R'' 60 61 62 + R O O O O R R MeOH (1 equiv) tolueno 36-82% En todos los casos, tanto con alquinos terminales como internos, el regioisómero mayoritario es aquél en el que el boronato se encuentra en la posición exocíclica (61). Hay que destacar, que se obtienen buenos rendimientos a pesar de que sería posible la ß- eliminación de hidrógeno en los intermedios de reacción. Los aleninos que contienen un alquino terminal dan lugar a los correspondientes alilboronatos con rendimientos de moderados a buenos (60-82%). Mientras que los peores rendimientos se obtuvieron para los aleninos con alquino interno (36-42%), posiblemente debido a la menor reactividad del alquino interno frente al aleno, lo que provoca la competencia entre ambas insaturaciones en las primeras etapas del mecanismo de reacción. MeOH (1 equiv) tolueno 12-97% O B O B O O + Pd(OAc)2 (5 mol%) (1.2 equiv) Z R R' 63 64 65 Z R' R B O O Z R' O B R O Cuando la reacción se llevó a cabo con 1,6-aleninos (63), homólogos a 60, se obtuvieron los correspondientes alilboronatos con anillos de 6 eslabones, en donde se ha producido una carbociclación junto con una 1,8- o 1,6-hidroboración formal, 36 Pardo-Rodríguez, V.; Marco-Martínez, J.; Buñuel, E.; Cárdenas, D. J. Org. Lett. 2009, 11, 4548-4551. respectivamente. En estos casos la regioselectividad aumentó en favor del alilboronato endocíclico llegando a ser en algunos casos el isómero mayoritario. Por otro lado, cuando la reacción se llevó a cabo sobre 1,5-enalenos (66), se obtuvo una mezcla de alquil- y alilboronatos (67 y 68) con rendimientos moderados. MeOH (1 equiv) tolueno 60-63% Z Z R' R R' R B B Z=C(CO2Me)2 + O B O B O O + Pd(OAc)2 (5 mol%) (1.2 equiv) Z R R' 66 67 68 O O O O Los distintos productos obtenidos mediante la reacción de aleninos o enalenos reflejan la diferente reactividad de las insaturaciones que los constituyen. Así los datos experimentales parecen demostrar que en el caso de los aleninos la reacción comienza por el alquino y en el de los enalenos la reacción comienza por el aleno. Por tanto, se puede concluir que, bajo las condiciones de reacción mencionadas, el alquino resulta más reactivo que el aleno, y éste último más que el alqueno. Finalmente, los alquil- y alilboronatos sintetizados a partir de cada familia de sustratos poliinsaturados, han sido también transformados posteriormente. De este modo se han obtenido alcoholes37 y se ha llevado a cabo la formación de nuevos enlaces C¿C, mediante reacciones de alilación38 con los alilboronatos o reacciones de acoplamiento 37 Snyder, H. R.; Kuck, J. A.; Johnson, R. J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 105-111. 38 (a) Rauniyar, V.; Hall, D. G. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4518-4519. (b) Carosi, L.; Lachance, H.; Hall, D. G. Tetrahedron 2005, 46, 8981-8985. (c) Hall, D. G. Synlett 2007, 1644-1655. Z Z R1 R2 R1 R2 PdLn CH3 PdLn Z R1 R2 Z PdLn R1 H R2 LnPd H Z PdLn Z LnPd R2 R3 R2 R3 Z PdLn H R1 R3 R2 R1 R1 n n n aleninos ¿-alilo ¿-alilo enalenos alilboronatos alilboronatos alquilboronatos B2pin2 B2pin2 B2pin2 de Suzuki39 previa preparación de las correspondientes sales de trifluoroborato40 o ácidos borónicos. O R2 H R1 B(OR)2 R1 OH R2 OH R1 R1 BF3K Formación de sales de trifluoroborato Alilación Acoplamiento de Suzuki Oxidación NaOH (3 equiv, 3M) H2O2 (30 equiv, 33%) desde 0 ºC a t.a. KHF2 (4 eq. 4.5M) MeCN/H2O t.a. R1 Ar Pd(OAc)2 (5 mol%) K2CO3 (3 equiv) RuPhos (10 mol%) Tolueno/H2O (10:1) 80 ºC Ar-Cl(1.2 equiv) tolueno, 50 ºC (1.2-2 equiv) Ácido de Lewis (10-20 mol%) R1 = alquilo, alilo OH MeO2C MeO2C R 16 : R = CH2OBz (84%) 17 : R = H (93%) MeO2C Me O O Ph Me CO2Me CO2Me 37a (83%) O CO2Me Ph O 73 (27%) MeO2C MeO2C O 74 (25%) MeO2C MeO2C MeO2C CO2Me CN 56 (67%) MeO2C OMe MeO2C 20 (50%) MeO2C BF3K MeO2C MeO2C 55 (80%) CO2Me BF3K MeO2C MeO2C 18 (85%) OH R MeO2C MeO2C 72a : R = Me (99%) 72b : R = Et (98%) MeO2C OH MeO2C MeO2C 54 (95%) CO2Me OH MeO2C MeO2C CO2Me 36 (91%) CO2Me 39 Dreher, S. D.; Lim, S.-E.; Sandrock, D. L.; Molander, G. A. J. Org. Chem. 2009, 74, 3626-3631. 40 (a) Vedejs, E.; Chapman, R. W.; Fields, S. C.; Lin, S.; Schrimpf, M. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 3020- 3027. (b) Vedejs, E.; Fields, S. C.; Hayashi, R.; Hitchcock, S. R.; Powell, D. R.; Schrimpf, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2460-2470. A modo de conclusión podría indicarse que las principales aportaciones de este trabajo incluyen tanto el desarrollo de un nuevo procedimiento para la formación consecutiva de enlaces C¿C y enlaces C¿B, que constituye una valiosa herramienta en síntesis orgánica, como la posterior funcionalización de los boronatos cíclicos formados. En particular pueden destacarse las siguientes aportaciones más notables: 1. Desarrollo de un procedimiento eficiente para la formación de nuevos compuestos cíclicos en los cuales el nuevo enlace C¿B permite su posterior funcionalización y, por tanto, aumenta su potencial aplicabilidad en síntesis. 2. Síntesis de una gran variedad de nuevos alquilboronatos y alilboronatos en condiciones suaves, evitando así el empleo de reactivos altamente básicos o nucleófilos, y compatible con un gran número de grupos funcionales. 3. Se trata de un procedimiento en cascada de ciclación-borilación que tiene lugar con baja carga de catalizador metálico y en ausencia de ligandos, dando lugar a varios enlaces en un proceso sencillo y altamente átomo-económico. Además, la baja toxicidad que caracteriza a los compuestos de boro constituye una ventaja adicional. 4. La formación de nuevos centros estereogénicos de manera estereoespecífica abre una vía para posible desarrollo de una versión asimétrica mediante el empleo de auxiliares quirales. 5. Hay que destacar también la aportación de los estudios experimentales y computacionales al esclarecimiento de los mecanismos por los cuales transcurre la reacción y el nuevo impulso que aportan esta serie de nuevos procesos a las ya bien conocidas reacciones de cicloisomerización catalizadas por metales de transición de compuestos poliinsaturados.