Síntesis enantioselectiva de fosfono-aminoacidos mediante reacciones de adición de éteres de bislactima sobre 1,3-butadienilfosfonatos

Zusammenfassung

El receptor NMDA está implicado en una gran variedad de patologías del Sistema Nervioso Central. El centro de reconocimiento del neurotransmisor de este receptor ha mostrado gran afinidad por análogos de los ácidos fosfónicos D-AP5 y D-AP7. Los derivados de D-AP6 han sido poco estudiados a pesar de que recientemente se ha descrito una mayor actividad de algunos análogos cíclicos con dimensiones más próximas al AP6 que a los AP5 o AP7. Por ello, como objetivo de esta tesisi se ha planteado la síntesis de una serie de análogos del ácido 2-amino-6-fosfono-4-hexenoico sustituidos en las posiciones 3,4 y 5 por grupos de variadas características esteroelectrónicas. La metodología escogida se basó en la adición conjugada de un equivalente quiral de glicina, el azaenolato de litio del éter de bislactima de Schöllpof sobre una serie de 1,3-butadienilfosfanatos sustituidos en las posiciones a,b y y8 al grupo fosfonato y congeometrías cis y trans. La reacción tuvo lugar con una alta regio y diastereoselectividad originando de forma mayoritaria los productos de adición-1,6 de configuración 2,5-trans-2,1'-anti-2' E en la adición del azaenolato sobre los dienos activados por el grupo fosfonato en disposición trans, y, los productos de adición-1,6 de configuración 2,5-trans-2,1'-sin-2' E en la adición del azaenolato sobre los dienos activiados por el grupo fosfonato en disposición cis. La configuración relativa de los productos de adición se determinó por el estudio de una serie de experimentos NOE realizados sobre lactonas derivadas de los mismos. Por otro lado, y con elf in de acceder a análogos del D-AP6 conformacionalmente restringidos por la presencia de ciclos, que presentan un mayor potencial farmacológico, se ensayó la reacción de adición del azaenolato sobre los ciclohexenilidenmetilfosfonatos y los 4-metilciclohexenilidenmetilfosfonatos (en forma de mezclas racémicas) se geometrías cis y trans. En todos