Regulación del fósforo en el recién nacido prematuro y su papel en la enfermedad metabólica ósea de la prematuridad

Resumo

PLANTEAMIENTO: La enfermedad metabólica ósea de la prematuridad (EMO) es una condición caracterizada por un déficit en el contenido mineral óseo, debido a una alteración en la homeostasis mineral, acompañada de desequilibrios bioquímicos y alteraciones radiológicas. La mayor transferencia placentaria de calcio y fósforo y la formación del esqueleto fetal ocurren predominantemente en el tercer trimestre de la gestación, lo que predispone a los prematuros a un alto riesgo de desarrollar EMO. La homeostasis del fósforo es regulada por factores hormonales que actúan a nivel intestinal, renal y óseo, como la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23). Este último se ha propuesto como el principal regulador de la concentración sanguínea de fósforo y vitamina D, aunque su papel en el metabolismo mineral neonatal no está completamente establecido. Además, aunque se sabe que el riñón contribuye a un balance positivo de fósforo mediante una reabsorción tubular de hasta el 99% en recién nacidos, la inmadurez tubular de los prematuros puede afectar la regulación renal del fósforo. Por ello, es necesario estudiar la estimación de esta regulación a través de los cocientes GGT/creatinina y cistatina C/creatinina y su relación con otros parámetros de EMO. La desmineralización en la EMO se desarrolla progresivamente en las primeras 4-6 semanas de vida, aunque los signos de raquitismo suelen ser tardíos, apareciendo entre los 2-4 meses (fracturas, retraso del crecimiento, etc.). Los marcadores comunes de EMO son los niveles bajos de fósforo y los niveles elevados de fosfatasa alcalina (FA), aunque no son específicos y sus puntos de corte varían entre centros y países. No existe un marcador bioquímico precoz y específico de EMO, por lo que conocer la regulación del metabolismo del fósforo y su relación con otros marcadores bioquímicos y ecográficos a las 3-4 semanas de vida podría anticipar la presencia de esta enfermedad en pacientes prematuros y permitir la adaptación de terapias para minimizar el daño óseo. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio observacional no intervencionista, prospectivo, con recién nacidos en Cantabria entre el 1 de abril de 2020 y el 31 de marzo de 2021, nacidos antes de la semana 32 de gestación y/o con un peso al nacer inferior a 1500 gramos. La primera visita se realizó al nacimiento para ofrecer la participación voluntaria, y la segunda visita fue a las 3-4 semanas para la recolección de variables clínicas, bioquímicas y ecográficas. Las variables clínicas incluyeron sexo, edad gestacional, biometría al nacimiento, evolución ponderoestatural semanal y mensual, inicio de la movilización en canguro, cantidad, tipo y duración de la nutrición recibida (parenteral vs enteral) y tipo de leche (materna fortificada vs fórmulas específicas), datos de composición nutricional, diagnósticos/comorbilidades y medicaciones recibidas. El diagnóstico de EMO se basó en la presencia de marcadores bioquímicos (fósforo <4 mg/dl y/o fosfatasa alcalina >750 IU/L) o radiológicos (osteopenia o fracturas). Las variables bioquímicas se recolectaron coincidiendo con la extracción rutinaria del perfil nutricional a las 3-4 semanas de vida, incluyendo glucosa, urea, creatinina, cistatina C, sodio, potasio, cloro, calcio total, fósforo, magnesio, fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea, gamma-glutamil transferasa, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, bilirrubina total, bilirrubina directa, prealbúmina, PTH, 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-VitD), 1,25-dihidroxicolecalciferol, FGF23, calcio urinario (uCa), fósforo urinario (uP), GGT urinaria (uGGT), y cistatina C urinaria (UCisC), así como sus ratios por creatinina (UCr) y reabsorción tubular de fosfato (RTP). La evaluación ecográfica de los núcleos de osificación de la rodilla (femoral distal y tibial proximal) se realizó por dos pediatras entrenados de manera independiente, comenzando a las 3-4 semanas de vida y repitiéndose bisemanalmente hasta la aparición de estos. Todos los datos fueron analizados con el software Statistics versión 19 (IBM SPSS) y tratados de acuerdo con la Ley de Protección de Datos Personales y Garantía de los Derechos Digitales. PRINCIPALES RESULTADOS/CONCLUSIONES: Durante el periodo de estudio, nacieron 29 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, de los cuales 4 fallecieron, resultando en una muestra final de 25 prematuros. Cinco pacientes fueron diagnosticados con EMO, lo que establece una prevalencia de 17 de cada 100 recién nacidos prematuros menores de 32 semanas o 1500 gramos en nuestra comunidad autónoma. Los principales factores de riesgo fueron la edad gestacional y el peso al nacer, además de la presencia de patologías como displasia broncopulmonar, neumonía, ductus arterioso persistente, hipotiroidismo, anemia de la prematuridad y convulsiones neonatales. También se observó una asociación con el retraso en el inicio del método madre canguro. En términos nutricionales, la EMO se relacionó con una menor ganancia de peso en los primeros dos meses de vida, mayor duración de la nutrición parenteral, mayor duración de la nutrición parenteral exclusiva y mayor duración de la nutrición enteral por sonda, así como un inicio más tardío de la fortificación de la leche materna. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la ingesta diaria de líquidos, calorías, proteínas, calcio y fósforo o vitamina D. El estudio del metabolismo del fósforo mostró una fuerte correlación positiva entre los valores de fósforo y FGF23, y una correlación negativa débil entre los niveles de fósforo y 25-OH-VitD. Hubo relaciones discretas entre el fósforo y el cociente uCa/uCr y este último con la PTH. No se encontró asociación significativa entre fósforo y PTH, aunque esta hormona se correlacionó directamente con la excreción renal de fósforo (cociente uP/uCr y RTP). La evaluación del cociente uP/uCr y la RTP en la regulación renal del fósforo y EMO no fue concluyente, al igual que los cocientes urinarios uGGT/uCr y uCisC/uCr. Los niveles bajos de fósforo y FGF23 a las 3-4 semanas de vida se asociaron significativamente con la presencia de EMO. Los niveles urinarios de Ca/Cr también fueron más altos en pacientes con EMO. Aunque los niveles de FA sérica y FA ósea fueron mayores en el grupo con EMO, las diferencias no fueron estadísticamente significativas, al igual que la PTH. Comparando los distintos parámetros bioquímicos, FGF23 a las 3-4 semanas de vida superó a FA y fósforo (marcadores habituales) en establecer el riesgo de EMO, con un área bajo la curva de 1 (IC 95% 0,83-1) frente a 0,93 (IC 95% 0,73-0,99) para el fósforo y 0,73 (IC 95% 0,51-0,88) para la FA. El punto de corte óptimo de FGF23 fue de 15,45 ng/L, con una sensibilidad y especificidad del 100%. Para el fósforo, el punto de corte de 4 mg/dl tuvo una especificidad del 100% pero una sensibilidad del 20%, aumentando al 60% con un punto de corte de 5,6 mg/dl. Para la FA, el punto de corte de 500 UI/L tuvo una sensibilidad del 60% y una especificidad del 90%, mientras que el punto de corte de 750 UI/L presentó una especificidad del 100% pero una sensibilidad del 20%. La evaluación ecográfica de los núcleos de osificación mostró que los pacientes con EMO presentaron un retraso en la aparición del núcleo de osificación femoral proximal en comparación con los pacientes sanos (40,85 semanas vs 36,85 semanas; p 0,004). Este retraso también se asoció con la edad gestacional, peso al nacer y otros factores de riesgo conocidos de EMO. Además, hubo una fuerte correlación positiva entre las semanas de aparición del núcleo femoral proximal y los niveles de FA y FAO a las 3-4 semanas de vida, y una correlación negativa con los niveles de FGF23. Nuestros resultados sugieren que es posible identificar nuevos marcadores para un abordaje más precoz y adecuado de la enfermedad metabólica ósea de la prematuridad en la práctica clínica.